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【爱肠学院】钟海均教授：结直肠癌转化治疗及围手术期治疗探索与实践解读

2022年05月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着国际AACR年会以及中国肿瘤学界两大盛会2021 CCO、2022 CSCO指南发布会的相继落幕，多项结直肠癌（CRC）转化治疗和围手术期治疗研究新进展重磅呈现。为了及时传递学术前沿动态，本期【爱肠学院】特邀中国科学院大学附属肿瘤医院钟海均教授，系统梳理相关探索和实践，并结合指南推荐、研究进展以及临床实践，分享CRC转化治疗经验。

钟海均

教授

中国科学院大学附属肿瘤医院结直肠内科主任

主任医师

浙江省抗癌协会肿瘤生物治疗专委会副主任委员

中国医促会神经内分泌肿瘤分会浙江学组成员

省医学会肿瘤化疗及生物治疗专委会委员

省抗癌协会化疗专委会委员

省康复医学会肿瘤康复专委会委员

主要从事恶性肿瘤的诊断及以内科治疗为主的肿瘤综合治疗，主要擅长消化道肿瘤如胃癌、结直肠癌、肝胆胰腺等恶性肿瘤以及胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的诊断和治疗

ctDNA监测助力CRC精准诊疗，有效评估疗效、预警术后复发及指导“再挑战”策略

钟海均教授：近期三大肿瘤盛会——美国癌症研究协会（AACR）年会、中国肿瘤学大会（CCO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南发布会相继落幕，有多项重大研究发布和呈现，其中有关肿瘤标志物的研究是关注的焦点之一。在精准治疗时代，精准检测、精准分子分型等越来越受到大家的关注，寻找能用于早期诊断、指导治疗、评估疗效与预后的高敏感度和特异性的肿瘤标志物是解决CRC临床诊治难题的方向之一。

在CRC患者中外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的监测是关注的焦点。亮相于2022年AACR的一项研究评估了ctDNA超深度靶向测序在CRC临床决策中的作用。该研究前瞻性入组了100例CRC患者，收集了197份血浆样本和74例患者的术后组织样本，并对42例患者术后及ACT（辅助治疗）的随访期间进行了监测。对患者的14个肠癌相关基因进行了超深度测序，并尽可能与采血时的组织样本进行匹配。结果显示，ctDNA水平与肿瘤分期相关，IV期患者的ctDNA浓度明显高于I期患者。经ctDNA检测，有69%的患者（n=100）中发现了14个基因的112处改变，其中APC（29%）、TP53（25%）、KRAS（19%）和EGFR（5%）为最常见的发生突变的基因。在37例患者中检测到RAS家族基因突变，与组织样本的一致性为89%。此外，与CEA相比，ctDNA检测被发现具有更好的预测价值^[1]。研究表明，在CRC患者中ctDNA检测可能会成为一种有价值的非侵入性的监测手段，用于监测治疗期间或治疗后的疾病的状态情况。2022 CSCO指南发布会上，新版《CSCO结直肠癌诊疗指南》中也增加注释 “有研究显示，动态ctDNA监测有助于提前预警术后复发和转移，但其是否应该被常规用于术后随访并指导治疗仍存在争议”^[2]。

ctDNA分析可以通过控制危险分层来监测肠癌患者术后辅助治疗的疗效和检测早期复发等方面来改变或指导I、II、III期肠癌患者的术后管理和监测策略。同样，ctDNA在RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）抗EGFR单抗“再挑战”策略中也具有重要价值。2021年在JAMA Oncol上发表的CAVE研究为后线应用西妥昔单抗再挑战研究，评估了西妥昔单抗联合Avelumab（阿维鲁单抗）在先前接受过至少两线标准治疗失败的RAS野生型mCRC患者中的疗效与安全性。结果显示，在ctDNA RAS/BRAF野生型mCRC患者中疗效更好，中位总生存（mOS）达到16.1个月，中位无进展生存（mPFS）达4.3个月，疾病控制率（DCR）也达到73%，并且在39%的患者中PFS超过6个月^[3]。ctDNA的RAS状态可能是影响抗EGFR单抗“Rechallenge”治疗的重要的临床因素，通过检测患者ctDNA的RAS状态可以预测抗EGFR单抗“Rechallenge”治疗的疗效，选择合适的ctDNA RAS野生型CRC患者进行“Rechallenge”治疗是合理可行的。

高肿瘤退缩率和转化率，三药化疗联合西妥昔单抗转化治疗续写生命华章

钟海均教授：对于初始不可切除的mCRC患者，通过转化治疗使之转为可切除，对延长患者生存、改善预后具有重要作用。因此，转化治疗的用药方案和提高有效率的探索备受关注。2022《CSCO结直肠癌诊疗指南》仍然推荐两药化疗+西妥昔单抗是左半RAS/BRAF野生型mCRC患者转化治疗的首选方案（I级推荐），右半RAS/BRAF野生型mCRC患者亦可选择该方案（II级推荐）^[2]。

为了进一步提高转化率，三药化疗联合抗EGFR单抗对RAS/BRAF野生型mCRC患者的转化治疗也受到临床关注。其中，FOCULM研究^[4]为目前首个采用三药联合西妥昔单抗探索CRC肝转移中国人群转化治疗的前瞻性研究。该研究结果表明，在适合中国人群的改良版FOLFOXIRI三药化疗方案的基础上联合西妥昔单抗对比单纯三药化疗可显著提高无瘤状态率（NED）、肿瘤退缩深度、客观缓解率（ORR）以及根治性手术的切除率；在PFS和OS方面，三药化疗联合西妥昔单抗也要显著优于单纯三药化疗。该方案在保证疗效的同时也为我国患者带来了更好的耐受性，填补了在中国人群中当前初始不可切除的RAS/BRAF野生型CRC肝转移三药转化治疗的空白，为目前报道的CRC肝转移有效率最高的转化治疗方案。基于此结果，2021《CSCO结直肠癌诊疗指南》新增推荐FOLFOXIRI+西妥昔单抗用于潜在可切除RAS/BRAF野生型mCRC的转化治疗（2B类证据）^[5]。

2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道的DEEPER研究^[6]进一步确证了应用三药化疗联合西妥昔单抗对比联合贝伐珠单抗可获得更高肿瘤退缩率。正由于三药化疗联合靶向药物治疗方案的高缓解率，目前用于转化治疗的多项国内、国外研究正在进行中，将为三药化疗联合靶向药物在mCRC转化治疗中的临床应用提供更多循证医学依据。

新赛道、新征程，西妥昔单抗联合方案围手术期探索值得期许

钟海均教授：西妥昔单抗联合两药/三药化疗方案在RAS野生型mCRC一线和转化治疗中的高肿瘤退缩率及生存改善为该联合方案更多场景的应用提供了有力支持。目前已有多项西妥昔单抗联合化疗治疗mCRC围手术期的研究正在进行中，西妥昔单抗联合化疗或放化疗在CRC新辅助治疗的多项研究也在开展，结果值得期待；在我们团队临床实际案例中围手术期治疗的疗效和安全性亦是令人鼓舞的。相信随着更大样本量的研究的开展、更多证据的不断增加，将会使更多CRC患者从中获益。

参考文献

[1] Hyeonah Lee, et al. Ultra-deep targeted sequencing of circulating tumor DNA with colorectal cancer patients for prediction of treatment response and post-surgical follow-up. 2022 AACR LB547.

[2] 2022《CSCO结直肠癌诊疗指南》.

[3] Martinelli E, Martini G, Famiglietti V, et al. Cetuximab Rechallenge Plus Avelumab in Pretreated Patients With RAS Wild-type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase 2 Single-Arm Clinical CAVE Trial. JAMA Oncol. 2021;7(10):1529–1535. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2915

[4] Hu H, Wang K, Huang M, et al. Modified FOLFOXIRI With or Without Cetuximab as Conversion Therapy in Patients with RAS/BRAF Wild-Type Unresectable Liver Metastases Colorectal Cancer: The FOCULM Multicenter Phase II Trial. Oncologist. 2021 Jan;26(1):e90-e98.

[5] 2021《CSCO结直肠癌诊疗指南》.

[6] Akihito Tsuji, et al. The randomized phase II study of FOLFOXIRI plus cetuximab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab as the first-line treatment in metastatic colorectal cancer with RAS wild-type tumors: The DEEPER trial (JACCRO CC-13). 2021 ASCO, abs3501.

责任编辑：Marie
排版编辑：Crystal

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