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HER领新程·温故知新┃SOPHIA研究中的输液相关反应分析

2022年05月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

马吉妥昔单抗是Fc段工程化改造的抗HER2单克隆抗体。III期SOPHIA试验(NCT02492711)证实，马吉妥昔单抗联合化疗 vs 曲妥珠单抗联合化疗可显著延长PFS(5.8个月 vs 4.9个月，HR=0.76)，且安全性相当¹。2021年圣安东尼奥乳腺癌大会更新了长期随访数据，未观察到新的安全性事件发生²。输液相关反应(IRR)是马吉妥昔单抗值得关注的不良事件之一， 2020年SABCS大会上，Javier Cortes教授展示了SOPHIA试验中IRR的特点和管理方案，本文将邀请天津市肿瘤医院史业辉教授和郑禹医生详细解读。

正文

SOPHIA研究是一项国际多中心、随机、开放标签、III 期临床试验，在17个国家的166个中心共纳入536例受试者。患者必须既往接受过含曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的2线或以上抗HER2靶向治疗，针对转移性疾病进行1-3线非内分泌治疗后进展。脑转移患者如果已治疗且稳定，则允许纳入。在研究者选择化疗后，随机1：1分配接受马吉妥昔单抗+化疗或曲妥珠单抗+化疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。顺序主要研究终点为中心盲法评估的PFS和OS（如PFS未达到主要研究终点则不再检验OS）。IRR安全性分析在530例接受治疗的安全性人群中进行。按照等级和周期，使用汇总统计量计算IRR发生率。研究者使用CTCAE v4.03对IRR进行分级。

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图1 SOPHIA研究设计

研究结果显示¹，截至2018年10月10日，马吉妥昔单抗组79例患者仍继续接受治疗，CBA评估的中位PFS为 5.8个月(95%CI：5.52-6.97)，曲妥珠单抗组58例患者仍继续接受治疗，中位PFS为 4.9个月(95%CI：4.17-5.59)。相较曲妥珠单抗，马吉妥昔单抗组相对PFS风险降低24%(HR:0.76，95%CI：0.59-0.98，p=0.03)。达到预设的主要研究终点。

截至2020年2月23日，530例患者纳入安全性分析³：在中位用药时间分析中，马吉妥昔单抗为7个周期，曲妥珠单抗为6个周期。马吉妥昔单抗组发生IRR的患者比例(13.3%)高于曲妥珠单抗组（3.4%；表1）。在接受马吉妥昔单抗治疗的患者中，大多数IRR的严重程度为1级或2级(88.6%)；4例患者(1.5%)发生3级IRR，其中3例发生于长春瑞滨给药后，1例发生于艾立布林给药后。在接受曲妥珠单抗治疗的患者中，所有IRR的严重程度均为1级或2级，两组中的大多数IRR均发生在第1周期的第1天，并在24小时内消退。所有IRR都是临床可控的。

表1：IRRs概述（安全性人群）

IRR相关的症状大致相似，并且在两个治疗组之间观察到的比例相似（表2）。在IRR患者中，两个治疗组中最常见的症状均为寒战和发热。两组均未观察到低血压。马吉妥昔单抗组发生了4例治疗相关的3级IRR：3例(1.1%)出现了呼吸困难；高血压、心动过速、寒战、发热和其他胃肠道症状者各2例(0.8%)；伴有胸部不适、恶心和其他全身症状者1例(0.4%)。

表2 IRR相关常见症状

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虽然曲妥珠单抗的说明书中并未注明在用药前需使用激素类预防用药，基于研究者的临床实践经验和考虑到化疗药物的使用，多数研究者在使用单抗类药物前使用了预防用药。在接受马吉妥昔单抗的264例患者中，218例(82.6%)使用了预防用药，46例(17.4%)未使用预防用药；在28例(12.8%)接受预防用药的患者和7例(15.2%)未接受预防用药的患者中观察到IRR。266例接受曲妥珠单抗治疗的患者中，173例(65.0%)接受了预防用药，93例(35.0%)未接受预防用药；在5例(2.9%)接受预防用药的患者和4例(4.3%)未接受预防用药的患者中观察到IRR。两组未接受预防用药的患者IRR发生率更高，提示预防用药可能可以阻止IRR的发生。（表3）。

表3.预防用药或治疗药物

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小结

与曲妥珠单抗组相比，马吉妥昔单抗组发生IRR事件的患者比例更高。大多数IRR的严重程度为轻度至中度，仅发生在第1周期，且在一天内消退，两组之间的症状相似，使用预防用药无法消除两组中发生IRR的风险。重度IRR和因IRR导致的停药十分罕见。所有这些不良事件均可通过支持性治疗或中断马吉妥昔单抗进行控制。曲妥珠单抗的官方说明书中描述了HER2+乳腺癌从早期到晚期临床试验中IRR的发生率为18%-54%⁴ 。在一项曲妥珠单抗的回顾性分析中，曲妥珠单抗首次输注后会有16.2%的患者发生IRR²。同时，我们需要考虑到抗体本身的免疫原性。在SOPHIA研究中，所有受试者都曾接受过曲妥珠单抗的治疗，当这部分患者再次使用曲妥珠单抗时，其发生输液相关不良反应的几率更低。经过二十年的临床实践，曲妥珠单抗的用药疗效和用药安全得到了充分验证，也为IRR的临床治疗积累了丰富的经验。所以我们有理由相信，随着马吉妥昔单抗的上市和用药经验的积累，IRR可以得到很好的控制，并且发挥其稳定的疗效。

史业辉

主任医师

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任医师
天津医科大学肿瘤医院 I 期临床试验病房主任
天津医科大学肿瘤医院机构办公室负责人
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员
中国抗癌协会化疗、头颈专业委员会委员
中国医药教育协会化疗、乳腺疾病专业委员会常务委员
中国健康科技促进会生育能力保护与保存专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会转化医学专家委员会常务委员

郑禹

助理研究员

天津市肿瘤医院
生物治疗科博士后
临床试验机构办公室机构秘书

参考文献

1. Hope S. Rugo, et al. Efficacy of Margetuximab vs Trastuzumab in Patients With Pretreated ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology, 2021;7(4):573-584.

2. Hope S. Rugo, et al. 2021 SABCS. PD8-01

3. Javier Cortes, et al. Infusion-Related Reactions in the Phase 3 SOPHIA Trial of Margetuximab + Chemotherapy vs Trastuzumab + Chemotherapy in Patients With Pretreated HER2+ Metastatic Breast Cancer. SABCS, 2020, PS10-24

4. 注射用曲妥珠单抗说明书; 2020.

ZMCNNP20220520001

Expire Date 2023/05/19

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-张欣明

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与曲妥珠单抗组相比，马吉妥昔单抗组发生IRR事件的患者比例更高。大多数IRR的严重程度为轻度至中度，仅发生在第1周期，且在一天内消退，两组之间的症状相似，使用预防用药无法消除两组中发生IRR的风险。重度IRR和因IRR导致的停药十分罕见。