在国际多中心、III期SELECT试验中，与安慰剂相比，仑伐替尼显著改善了放射性碘难治性DTC(RAI-R DTC)患者的PFS ，而SELECT的更新分析也显示仑伐替尼缓解者的PFS长于非缓解者（中位差异 = 25.2个月）。神户大学医院癌症中心清田尚辰（Naomi Kiyota）教授等对SELECT试验进行事后分析，结果显示：与无应答者相比，仑伐替尼应答者的OS更长（中位差异 = 33.2个月），同时较低（< 中位数）的基线肿瘤负荷与较长的PFS显著相关，研究试图阐明了接受仑伐替尼治疗的患者基线肿瘤负荷与OS之间的关系，近日研究结果发表于Cancer杂志上。
研究背景
分化型甲状腺癌(DTC)患者一般预后良好。然而，放射性碘难治性DTC(RAI-R DTC)患者在发现转移灶后的10年生存率约为10%，中位生存期仅为3～5年。
仑伐替尼是一种口服的多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT。
根据仑伐替尼治疗分化型甲状腺癌(SELECT)的3期研究(E7080)的结果，仑伐替尼被批准用于治疗局部复发或转移性、进展性RAI-R DTC患者，在接受仑伐替尼治疗的RAI-R DTC患者中，无进展生存期(PFS)（18.3个月）显著长于安慰剂组（3.6个月）。
SELECT的事后分析显示，基线时肿瘤负荷低（< 中位数）的患者的中位PFS长于肿瘤负荷高（≥中位数）的患者。此外，基线时肿瘤负荷较低的患者的中位缓解持续时间长于肿瘤负荷较高的患者。
虽然肿瘤负荷似乎与接受仑伐替尼治疗的患者的PFS和缓解持续时间相关，但仑伐替尼治疗后肿瘤负荷与总生存期(OS)之间的关系尚不清楚。
在日本进行的RAI-R DTC患者数量较少的真实世界研究表明，基线时的肿瘤负荷和治疗开始后的肿瘤缩小可能会影响接受仑伐替尼治疗患者的OS。由于部分（但不是所有）RAI-R DTC患者可能经历疾病快速进展，且许多患者肿瘤为无症状或生长缓慢，因此识别最有可能从仑伐替尼治疗中获益的患者并确定开始治疗的最佳时间非常重要，尤其是因为仑伐替尼可引起治疗相关不良事件。阐明肿瘤特征（例如，基线肿瘤负荷、肿瘤缩小）与OS之间的关系可能有助于预测早期仑伐替尼治疗的潜在获益。
SELECT试验的事后分析评估了基线肿瘤负荷和肿瘤缓解对接受仑伐替尼治疗的RAI-R DTC患者OS的影响。
研究设计
患者按2:1的比例随机分组，接受24 mg/天仑伐替尼或安慰剂治疗，28天为一个周期。允许中断给药和降低剂量。在随机化阶段，由中心影像学实验室在每8周进行一次肿瘤评估。治疗持续至确认疾病进展。疾病进展后，安慰剂组患者可接受仑伐替尼治疗。主要终点为PFS；次要终点包括客观缓解率、OS和安全性。
事后肿瘤缓解、肿瘤负荷和OS分析使用SELECT的更新OS数据进行事后分析（数据截止日期：2016年9月1日）。为了探索OS与最佳总体缓解之间的相关性，将仑伐替尼组的患者分为缓解者（完全缓解或部分缓解的患者）或非缓解者（疾病稳定或进展的患者）亚组，使用Kaplan-Meier估计值总结各组的OS。使用Cox比例风险模型推导风险比(HR)和CI。
为进一步探索和证实OS与最佳总体缓解之间的相关性，进行了界标分析，比较仑伐替尼治疗有效者与治疗无效者在第4、8和12个月时的OS。
为了阐明基线肿瘤负荷与OS之间的关系，根据确定的靶病灶基线直径总和对仑伐替尼组患者进行了细分。根据SELECT中所有患者(n = 392)的四分位数，4个基线肿瘤负荷亚组分别为≤35mm、> 35-60mm、> 60-92mm和 > 92 mm。
这些临界值之前用于确定SELECT中基线肿瘤负荷对PFS的影响。基于这些最初定义的类别，进行了2次受试者特征分析（Kaplan-Meier和最近邻估计），以确定用于进一步分析的适当基线肿瘤负荷临界值。
根据该数值，将仑伐替尼组和安慰剂组患者分为基线肿瘤负荷较低和较高亚组。使用Kaplan-Meier估计值比较低与高基线肿瘤负荷亚组中随机接受仑伐替尼治疗的患者的OS；使用Cox比例风险模型推导HR和CI。还对仑伐替尼组进行了多变量分析，以探索基线变量与OS之间的相关性。
模型中包含的变量为靶病灶直径总和（基线肿瘤负荷低 vs 高）、年龄（≤65 vs > 65岁）、性别（男性 vs 女性）、体重（< 中位数 vs ≥中位数）、美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS；0 vs ≥1)、既往VEGF靶向治疗数(0 vs 1)、组织学（乳头状或滤泡状）和转移部位数量(< 2 vs ≥2)。同时进行了两项额外的分析，一项是比较接受仑伐替尼与安慰剂治疗的基线肿瘤负荷低的患者的OS，另一项旨在比较基线肿瘤负荷高的患者接受仑伐替尼与安慰剂治疗的OS。
研究结果
缓解者 vs 非缓解者的OS
随机分配至仑伐替尼组的261例患者中， 247例被纳入本次肿瘤缓解OS事后分析（14例患者不可评估或未知）。仑伐替尼缓解者（完全或部分缓解者）的中位OS为52.2个月（95%CI，44.1-NE个月），而非缓解者为19.0个月（95%CI，13.3-25.1个月）(HR，0.32；95%CI，0.23-0.46)。标志性分析的结果与肿瘤缓解分析的总体OS一致。
图1. 随机分配至仑伐替尼组缓解患者的总生存期
基线肿瘤负荷和OS
所有被随机分配至仑伐替尼组的患者（261例）均被纳入按基线肿瘤负荷进行的OS分析中。根据4个最初定义的肿瘤负荷类别进行的分析结果表明，靶病灶直径总和最小的亚组的中位OS长于靶病灶直径总和较大的3个亚组。基于这些发现，特征分析的结果表明，最佳截止值约为40 mm。仑伐替尼组患者被细分为≤40 mm(n = 79)和 > 40 mm(n = 182)亚组。安慰剂组患者也基于该截止值进行细分（低肿瘤负荷亚组36例患者；高肿瘤负荷亚组95例患者）。
表1. 仑伐替尼组和安慰剂组各肿瘤负荷亚组的基线特征
仑伐替尼组的基线特征在各亚组间基本相似。然而，低肿瘤负荷亚组ECOG PS为0的患者百分比更高，转移部位（0或1）更少。
在安慰剂组中，低肿瘤负荷亚组≤65岁的患者百分比更高；此外，低肿瘤负荷亚组ECOG PS为0、既往VEGF靶向治疗为0和有1个转移部位的患者百分比更高。最常见的转移部位是肺，各亚组的百分比大体相似。
正如预期，高肿瘤负荷亚组（仑伐替尼组和安慰剂组）出现其他转移（包括骨和淋巴结转移）的患者百分比高于低肿瘤负荷亚组。
当比较基线靶病灶直径总和≤40 mm和 > 40 mm的患者在仑伐替尼组的OS时，≤40 mm亚组未达到中位OS（95%CI，47.1个月至NE），> 40 mm亚组为29.1个月（95%CI，23.2-38.5个月）(HR，0.42；95%CI，0.28-0.63)（图2）。
图2. 随机分配至仑伐替尼组的患者，按基线肿瘤负荷（≤40和 > 40 mm）的总生存期分析
仑伐替尼组患者的多变量分析结果显示，在调整其他基线特征后，
靶病灶的基线直径总和（≤40 mm与 > 40 mm）与OS显著相关(HR，0.56；95%CI，0.35-0.89；P = .0138)。
体重（< 中位数vs≥中位数）、组织学（乳头状vs滤泡状DTC）、基线时转移部位数量(< 2 vs≥2)和ECOG PS(0 vs≥1)也显著影响OS。
年龄、性别和既往VEGF靶向治疗次数与OS无显著相关性（表2）。
以基线靶病灶直径总和作为连续变量的事后多变量分析产生了相似的结果。
表2. 随机分配至仑伐替尼组的患者的总生存期的多变量分析
在低肿瘤负荷(n = 33；91.7%)和高肿瘤负荷(n = 82；86.3%)亚组中，安慰剂组交叉至仑伐替尼组的患者百分比相似。基线肿瘤负荷低的患者随机化和交叉之间的中位时间为170天，基线肿瘤负荷高的患者为132天。
根据基线肿瘤负荷对仑伐替尼与安慰剂组的OS进行专门分析发现：
仑伐替尼组靶病灶直径总和较小(≤40 mm)的患者未达到中位OS（95%CI，47.1个月至NE），安慰剂组为41.0个月（95%CI，23.2个月至NE）（HR，0.39; 95% CI, 0.21-0.73)。
仑伐替尼组基线肿瘤直径总和 > 40 mm的患者的中位OS为29.1个月（95%CI，23.2-38.5个月），安慰剂组为31.6个月（95%CI，17.9-44.3个月）(HR，1.07；95%CI，0.78-1.48)。研究人员认为，造成这一结果的原因可能是：安慰剂组中基线肿瘤负荷高的患者在早期疾病进展后就交叉至仑伐替尼组。
图3.仑伐替尼组和安慰剂组根据基线肿瘤负荷（≤40和>40mm）分组后总生存期曲线
结论
RAI-R DTC是一种侵袭性且通常进展迅速的疾病，仅约36%-53%的RAI-R DTC患者接受二线治疗。因此，及时和精确的治疗选择对于最大限度地提高疗效结局至关重要。本研究结果显示，与肿瘤负荷较高的患者相比，接受仑伐替尼治疗且肿瘤负荷较低的患者的OS延长，表明RAI-R DTC患者更早开始仑伐替尼治疗可优化生存结局。
Kiyota N, Tahara M, Robinson B, et al. Impact of baseline tumor burden on overall survival in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer treated with lenvatinib in the SELECT global phase 3 trial. Cancer. 2022;10.1002/cncr.34181. doi:10.1002/cncr.34181
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