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【2022 ESMO BC】DAISY试验的转化分析提高了对抗体偶联药物T-DXd作用机制的认识

2022年05月12日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

抗体偶联药物(ADC)已经改变了乳腺肿瘤学领域,新一代ADC trastuzumab-deruxtecan(T-DXd)在HER2+转移性乳腺癌中显示出显著疗效(N Engl JMed.2022;386:1143–1154),即使在低HER2表达肿瘤中也有一定活性(J Clin Oncol.2020;38:1887–1896)。在2022 ESMO BC大会的最新报告中,根据HER2表达状态评估179例转移性乳腺癌患者使用ADC的疗效。DAISY试验转化分析报告显示,HER2低表达乳腺癌细胞中,T-DXd的摄取显著高于HER2阴性细胞(P= 0.053)(摘要LBA1)。去年提供的疗效数据,在缓解率和无进展生存期(PFS)方面,与HER2表达程度相关,HER2阳性患者最高,HER2低表达患者较低,HER2阴性患者更低(2021 SABCS大会)。

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ESMO Breast Cancer 2022 in Berlin (3-5 May).

在分析中,收集了10例患者的活检数据。根据聚类算法,最佳总体缓解率较低的聚类,HER2阴性乳腺癌细胞的比例更高。同时,T-DXd治疗未导致T细胞或巨噬细胞的调节,但HER2阳性疾病中PD-L1表达降低(p = 0.02)。进展时,13/20例(65%)患者HER2表达降低。

来自马萨诸塞州总医院的Aditya Bardia教授表示,这种转化分析有两个特别引人注目的发现。

  • 首先,HER2阴性乳腺癌细胞中T-DXd低摄取这一现象,强烈表明T-DXd在这些乳腺癌细胞中的活性是由于旁观者效应,由此传递给肿瘤细胞的有效负荷穿过细胞膜扩散到邻近的肿瘤细胞中。


  • 二是T-DXd的活性也与HER2的空间分布有关;如果HER2表达细胞在空间上较远,缓解率较低,但如果聚集得更近,缓解率更高。因此,该研究提供了重要证据,证明治疗反应不仅受到HER2抗原存在与否的影响,还受到其在肿瘤内空间分布的影响。”

Bardia教授认为这些结果将促使研究人员更仔细地观察肿瘤内抗原的空间分布,并表明对临床试验组织的分子分析(回顾性和前瞻性)将有助于确定该因素对治疗反应的影响。

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图. HER2低表达乳腺癌细胞对T-DXd的摄取高于HER2阴性细胞

(ESMO Breast Cancer 2022, LBA1)

另外,早期研究(ESMO Open. 2021;6:100204) 正在探索使用免疫检查点抑制剂是否可以增强T-Dxd的疗效。2022 ESMO BC大会的第二项口头报告中,一项两部分、Ib期DS8201-a-U105试验(NCT03523572)公布了第2部分的主要分析报告,在T-DXd中加用纳武利尤单抗与T-DXd单药治疗相比,HER2表达转移性乳腺癌患者预期疗效并没有改善(Abstract 162O)。在48例免疫治疗初治患者中,32例为HER2阳性(T-DM1治疗后),16例为HER2低表达(标准治疗后)。HER2阳性和HER2低表达患者的确认客观缓解率分别为65.6%和50.0%。HER2阳性患者的中位持续缓解时间不可评价,HER2低表达患者的中位持续缓解时间为5.5个月。HER2阳性和HER2低表达患者的中位PFS时间分别为11.6个月和7.0个月。50.0%的患者发生≥3级治疗中出现的不良事件,14.6%的患者发生药物相关间质性肺疾病。

Bardia教授表示:“我们需要小心,不要从I期试验中透支结论,特别是比较疗效。关于T-DXd免疫治疗的作用,仍然无法定论。未来需要进一步的研究来了解不同有效载荷在介导新抗原生成和免疫触发中的作用,以开发与ADC的合理免疫治疗组合。”

 

参考文献

[1] Mosele MF, et al. Unraveling the mechanism of action and resistance to trastuzumab deruxtecan (T-DXd): biomarker analyses from patients from DAISY trial. ESMO Breast Cancer 2022, Abstract LBA1

[2] Hamilton EP, et al. Primary analysis from DS8201-A-U105: A 2-part, open label, phase 1b trial assessing trastuzumab deruxtecan (T-DXd) with nivolumab (nivo) in patients (pts) with HER2-expressing advanced breast cancer. ESMO Breast Cancer 2022, Abstract 162O



责任编辑:肿瘤资讯-Jo
排版编辑:肿瘤资讯-Jo

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