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【指南速递】ESMO临床实践指南更新：晚期甲状腺癌的系统治疗应用

2022年05月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，新的靶向系统疗法被批准用于治疗晚期/转移性甲状腺癌患者，使治疗方案选择更加丰富。面对诸多治疗选择，如何个性化选择用药仍然是临床一线工作的关注重点。近日，Annals of Oncology发表了一篇ESMO临床实践指南更新，文章重点介绍ESMO甲状腺癌临床实践指南中关于治疗晚期/转移性DTCs、未分化甲状腺癌（ATCs）和MTCs患者的最新系统性疗法，总结了这些新的治疗选择及其使用顺序，提供了关于甲状腺癌的最新治疗建议。

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前言

2013年至2015年间，一些针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的多激酶抑制剂（MKI）被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗晚期/转移性分化型甲状腺癌（DTCs）和髓样甲状腺癌（MTCs），成为标准一线系统治疗药物。这些药物在实际使用中受到各国法规影响，有效性和安全性方面差异的个体化成本效益分析，有助于决定使用顺序。虽然临床经验数据提供了其有效性的证据，但是不同的研究在MKI效应的大小和一些不良事件的发生率方面出现了很大的差异。鉴于MKI的相关毒性，临床医生有时倾向于以低于批准剂量的剂量开始治疗。最近的一项RCT研究结果提示较高的剂量更有效，其客观反应率（ORR）为57.3%[95% CI为46.1%-68.5%]，而低剂量组为40.3%（95%CI为29.3%-51.2%），两组安全性无明显差异。尽管这些数据不能推广到整个MKI类药物，但似乎间接提示药物剂量越大，疗效越好。虽然这一假设支持使用MKI的批准起始剂量以最大限度地提高其疗效，但应根据患者的自身状况和合并症进行个性化选择。

晚期/转移性TC系统治疗和个性化医疗

DTCs（分化和低分化的甲状腺癌）

多激酶抑制剂(MKI)

卡博替尼

2021年9月，FDA批准卡博替尼用于治疗放射性碘（RAI）难治性DTC的成人和年龄≥12岁青少年，患者在之前使用针对VEGFR的MKI（即索拉非尼或仑伐替尼）治疗期间出现进展。推荐剂量为60毫克，每日一次，空腹服用（即服药前至少2小时和服药后至少1小时内不摄入食物）。批准基于COSMIC-311试验（NCT03690388），在ORR意向治疗（ITT）人群中，卡博替尼组67名患者中有10名（15%；99% CI 5.8-29.3）达到了客观反应，而安慰剂组33名患者中无缓解。ITT人群的无进展生存期（PFS）中期分析显示，卡博替尼组与安慰剂组相比有明显改善（风险比0.22；96% CI 0.13-0.36；P＜0.0001）。

选择性 RET 抑制剂

塞尔帕替尼

EMA 和 FDA 对塞尔帕卡替尼的批准是基于对各种类型的晚期 RET 改变肿瘤患者进行的多中心、开放、多队列临床试验 (LIBRETTO-001, NCT03157128) 的结果。对27 名年龄≥12 岁的RET 融合阳性甲状腺癌 (TCs) 患者进行治疗后评估，19 名已接受全身药物治疗的患者的 ORR 为 79%（95% CI 54%-94%），87% 的有反应患者的反应持续 ≥6 个月。塞尔帕替尼在所有组织学类型的 TC（包括一个 ATC）中显示出活性，并且与 RET 融合型（CCDC186、ERC1、KTN1 或 RUFY3）无关。

普拉替尼(BLU-667)

2020年12月，基于ARROW研究FDA批准普拉替尼用于治疗RET融合阳性DTC，其年龄和先前治疗状态要求与塞尔帕卡替尼相同。ARROW研究（NCT03037385）在9名RAI难治且已接受系统性治疗的乳头状TC患者中，评估了RET融合阳性DTC的治疗疗效。ORR为89%（95%CI为52%-100%），所有应答患者的应答持续时间≥6个月。

原肌球蛋白受体激酶抑制剂

拉罗替尼

TRK抑制剂larotrectinib于2018-19年获得EMA和FDA批准，用于治疗TRK融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。批准的依据是对55名携带NTRK基因融合的转移性实体瘤患者进行的三项多中心、开放、单臂临床试验的汇总分析。该研究队列包括24名TC患者，其ORR为79%（95%CI为58%-93%）。

恩替替尼

恩替替尼被EMA（2020年7月31日）和FDA（2019年8月15日）批准用于治疗年龄≥12岁的（任何类型的）携带NTRK基因融合的实体瘤的成人和青少年，包括TCs。该药物在成人中的推荐剂量为600毫克，每天一次口服。对于儿童患者，推荐剂量基于体表面积。决定是基于对54名患者组成的综合疗效评价群体的评估。

在RAI难治性、晚期/转移性DTC中，MKI和选择性激酶抑制剂的最佳使用顺序不能根据现有的证据来确定。应考虑几个决策因素：预期的治疗反应、药物安全状况和病人的偏好。

推荐

在美国，卡博替尼是治疗年龄≥12岁青少年和成人的治疗选择。年龄≥12岁，患有RAI难治性晚期/转移性DTCs，且在使用MKI治疗后出现进展[I，A；ESMO-临床获益量表（ESMO-MCBS）v1.1评分：2；FDA批准，EMA未批准]
在欧洲，塞尔帕替尼是已经接受过索拉非尼、仑伐替尼或两者的MKI治疗的晚期/转移性RET融合阳性DTCs成人患者的治疗选择[V，B；ESMO-MCBS v1.1评分：3；ESMO分子靶点临床可操作性评分（ESCAT）：I-B；EMA批准，FDA未批准此适应症]
在美国，塞尔帕替尼可用于治疗年龄≥12岁的RAI难治性晚期/转移性RET融合阳性DTC的成人和青少年，无论他们是否接受过索拉非尼、仑瓦替尼或两者的MKI治疗[V，B；ESCAT评分：I-B；FDA批准，EMA未批准此适应症]
在美国，普拉替尼是年龄≥12岁的晚期或转移性RET融合阳性DTC、需要全身治疗且RAI难治的成人和青少年的治疗选择[V，B；ESMO-MCBS v1.1评分：3；ESCAT评分：I-B；FDA批准，EMA未批准]
拉罗替尼是治疗年龄≥12岁、患有转移性NTRK融合阳性实体瘤、不适合手术、治疗后有进展的成人和青少年的选择[V，B；ESMO-MCBS v1.1评分：3；ESCAT评分：I-C；FDA和EMA批准。］
恩替替尼是治疗年龄≥12岁的成人和青少年的转移性或不可切除的NTRK融合阳性实体瘤的选择，尽管标准护理治疗已取得进展[V，B; ESMO-MCBS v1.1 分数：3；ESCAT分数：I-C；FDA和EMA批准］
如果计划对晚期/转移性DTCs进行系统治疗，应考虑针对可操作的癌症突变进行基因检测，以实现个体化治疗。如果有条件，二代测序（NGS）分析是首选方法[III, C]。

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ATCs（未分化甲状腺癌）

携带BRAF V600E突变的局部晚期或转移性ATC应使用BRAF抑制剂达拉非尼（150mg，每日两次）和MEK抑制剂曲美替尼（2mg，每日一次）进行治疗。如果存在其他可药用突变（RET和NTRK重排），可建议进行靶向治疗（见DTC和低分化TC部分关于选择性RET抑制剂和NTRK抑制剂的讨论）。斯巴达利珠单抗是一种针对细胞死亡程序蛋白1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体，在一项包括42例局部晚期和/或转移性ATC的II期研究中，患者接受斯巴达利珠单抗的静脉注射（400mg，每4周一次），19%的患者有反应，肿瘤活检程序性死亡配体1（PD- L1）表达阳性的病例反应率更高（29%）。

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MTC（髓样甲状腺癌）

选择性RET抑制剂

赛尔帕替尼(LOXO-292)

两个机构的批准都是基于对RET变异实体瘤患者进行的多中心、开放、多队列临床试验（LIBRETTO- 001，NCT03157128）中ORR的临床疗效。在已经用卡博替尼、凡德他尼或两者治疗过的55名MTC成人和儿童患者（≥12岁）中，ORR为69%（95%CI为55%-81%），76%的应答患者的应答时间≥6个月。在88名凡德他尼和卡博替尼的RET突变型MTC患者中，ORR为73%（95%CI-62%至82%），61%的反应持续时间≥6个月。无论RET突变基因型如何，塞尔帕替尼在整个研究队列中都显示出活性。

普拉替尼(BLU-667)

该批准是基于在ARROW研究（NCT03037385）中观察到的普拉替尼的重要临床作用。治疗RET突变型MTC的疗效在两个亚组中进行了分析，这两个亚组是根据他们之前的治疗状态定义的。在先前接受卡博替尼或凡德他尼治疗的亚组中（n=55），ORR为60%（95%CI 46-73），79%的患者反应持续≥6个月。在治疗无效的亚组中，ORR为71%（95%CI 48-89），80%的反应持续了≥6个月。

根据目前的证据，无法确定MKI和选择性激酶抑制剂的最佳顺序，以优化晚期/转移性MTC的临床获益。