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十邑论坛第143期 | 走近ASCO-GI研究进展：早期肝细胞癌的免疫治疗

2022年05月10日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。早期肝细胞癌（HCC）患者手术或消融治疗后70%终将复发，目前尚无有效的辅助治疗方案可降低复发率。目前免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为晚期HCC的标准治疗，其在早期HCC中的作用正在积极探索中。第143期十邑论坛将对早期HCC的免疫特征和初步免疫辅助/新辅助治疗临床数据做出介绍。

赵珅解读

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赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

早期HCC的免疫特征

分析早期HCC切除标本的基因表达数据，发现约30%的患者具有主动免疫反应。结合基因表达、染色体变化、免疫组化变化等特征，可以将早期HCC免疫类型细分为活跃型，耗竭型和免疫样型。大多数HCC具有潜在肝硬化，主要病因包括乙型肝炎，丙型肝炎，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精性肝炎。这些病因导致的HCC都伴有一定程度的炎症、纤维化和退行性变。但是4种因素导致炎症的机制不同，因而可能对ICI的作用产生不同影响。

荟萃分析显示和非病毒性肝病相关HCC相比，病毒性肝炎相关HCC患者对ICI反应更好（图1）。然而尽管NAFLD相关肝癌对ICI反应较少，但并不表明应该改变此类患者的治疗策略。

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图1 NAFLD和其他病因相关HCC对ICI的反应

HCC的另一个特征是在同一肿瘤细胞中既可以观察到突变产生的新抗原，也可以表达病毒抗原，病毒抗原也可以诱发免疫反应。和乙肝抗原相比，肿瘤新抗原的免疫原性更高。

早期HCC辅助/新辅助免疫治疗数据

HCC辅助/新辅助治疗主要集中于极早期和早期，患者通常具有较好肝功能和PS评分，肿瘤负荷有限，不超过3个病灶，每个病灶＜3 cm。此类患者有资格接受手术、消融和肝移植治疗。接受手术切除的患者高达70%会在术后5年内复发，2年内的早期复发主要为转移，而2年后的晚期复发多为肝脏新发肿瘤，二者具有不同的临床机制和意义。目前还没有确切手段可以减少复发，因此指南不建议肝癌患者行辅助治疗。STORM研究中，肝癌手术或消融后的患者随机接受索拉非尼或安慰剂治疗，结果显示索拉非尼不能降低无复发生存（RFS）（图2）。

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图2 STORM研究RFS

既往尝试过在HCC中使用免疫疗法。2000年一项研究使用白介素-2（IL-2）刺激淋巴细胞过继免疫治疗，尽管结果显示疗法可降低复发率，但是由于研究弊端较多，因此未在临床上得到应用。2015年一项类似的细胞因子诱导杀伤细胞输注的研究得到了类似结果，但是由于试验设计问题，这一方法仍未在临床中被采用。

近来报道了一些HCC免疫新辅助治疗的Ⅱ期研究。有数据显示免疫新辅助治疗更有意义，因为肿瘤存在时具有更多抗原，而且肿瘤退缩可为没有手术机会的患者提供手术切除的机会。一项研究采用纳武利尤单抗+卡博替尼新辅助治疗，15例患者入组，13例患者数据可分析，大多数患者稳定，部分患者有反应（图3），大多数患者甲胎蛋白（AFP）具有明显降低。肿瘤坏死显著的患者淋巴浸润细胞（TIL）比例更高。

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图3 纳武利尤单抗+卡博替尼新辅助治疗患者反应

一项Ⅱ期研究使用Cemiplimab新辅助治疗方案，结果显示20%的患者肿瘤坏死超过70%，35%的患者总量坏死超过50%（图4）。

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图4 Cemiplimab新辅助治疗反应

另一项Ⅱ期研究中，30例患者随机接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药新辅助治疗，结果显示约30%患者达到主要病理缓解（MPR）（图5），两组进展时间无显著差异，但是达到MPR的患者具有更长的RFS。且方案耐受性良好，未推迟手术计划。

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图5纳武利尤单抗±伊匹木单抗新辅助治疗反应

而对于接受肝移植的患者，早期研究显示发生3例移植物排异导致的死亡，因此ICI在移植后患者中的应用应非常谨慎。一项小型研究中，9例患者在移植前接受纳武利尤单抗治疗，研究未出现明显并发症，仅1例患者发生轻度排异反应，因此移植前ICI应用可能比移植后使用更为安全。目前进行的KEYNOTE-937，CheckMate 9DX，JUPITER 04，EMERALD-2，IMbrave050等研究将进一步明确ICI在辅助/新辅助治疗中的作用。

小结

初步证据表明HCC病因学可能在ICI的反应中具有作用。目前HCC切除术后还无推荐辅助/新辅助疗法。部分Ⅱ期研究表明免疫辅助/新辅助治疗在早期HCC中安全性良好，可使20%~30%的肿瘤发生明显坏死。正在进行的随机研究将进一步明确免疫治疗在早期HCC患者中的作用。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

http://qiniuvideo.liangyihui.net/143.pptx

责任编辑：Marie
排版编辑：xiaodong

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