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HER领新程·温故知新┃SOPHIA研究提示马吉妥昔单抗联合不同化疗均可获益

2022年05月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

马吉妥昔单抗是首个与曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌头对头比较且证实优效性的抗HER2单克隆抗体，SOPHIA研究显示，马吉妥昔单抗联合化疗 vs 曲妥组单抗联合化疗可显著延长PFS(5.8个月 vs 4.9个月，HR=0.76)，且安全性相当。而在该研究方案中，实验组与对照组均可以由研究者选择合适的化疗，可选化疗药物包括：卡培他滨(capecitabine, Cap)、艾立布林(eribulin, Eri)、吉西他滨(gemcitabine, Gem)，和长春瑞滨(vinorelbine, Vin)。

在前线治疗中，目前国内外指南均推荐了紫杉类药物，而在后线的治疗选择中，更换化疗药物也是重要的临床决策之一。单抗药物联合不同化疗药物是否会产生疗效差异，我们可以从SOPHIA研究的预设分层分析中深入了解。

宋传贵教授

福建医大附属协和医院乳腺外科
主任医师、教授、博士生导师
复旦大学（上医）肿瘤学博士
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员
中国肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员

JCO中文版编委

SOPHIA研究是一项国际、随机、阳性对照、开放标签的Ⅲ期临床研究，17个国家166家研究中心参与，共纳入536例HER2阳性晚期乳腺癌患者。1:1随机分为马吉妥昔单抗+化疗组(n=266)和曲妥珠单抗+化疗组(n=270),按照转移部位数(≤2、>2)、转移治疗线数(≤2、>2)和化疗方案(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨和长春瑞滨)进行分层，持续用药直至疾病进展或不能耐受的毒性或死亡等。主要终点为独立中心影像盲态评估(CBA)无进展生存期(PFS)和生存时间(OS)，次要终点是研究者自评PFS和客观缓解率(ORR)。其治疗方案如下：

马吉妥昔单抗：15mg/kg。每周期第一天静脉输注，输注时间至少120分钟，每周期为21天，如同时给予化疗和马吉妥昔单抗时，应先给予化疗。

曲妥珠单抗：初始剂量8mg/kg(输注时间需超过90分钟)，随后维持剂量6mg/kg(输注时间需超过30分钟)。每周期第一天静脉输注，每周期为21天。

化疗方案：卡培他滨1000mg/m2 PO BID，连续使用14天，每21天一个周期；艾立布林1.4 mg/m2、长春瑞滨25-30 mg/m2、吉西他滨1000 mg/m2，每周期的第1天和第8天静脉输注，每21天一个周期。

安全性与有效性

各组化疗联合马吉妥昔单抗PFS获益数值上均大于曲妥珠单抗，但各组之间的差异尚未显示出统计学意义。
不同的化疗选择下，毒性反应发生率存在差异，接受卡培他滨的受试者出现≥3级不良反应的情况相对更少。
在本次非盲法的试验中，接受马吉妥昔单抗的受试者出现更多的因化疗而停药的情况；同时，有8例接受马吉妥昔单抗的受试者和7例接受曲妥珠单抗组的受试者停用了抗体。
导致化疗终止的不良反应具有多样性。其中，有3起不良反应，被研究者认为很可能或确定与抗体治疗相关，包括2起来自于马吉妥昔单抗（血清肿，输液相关反应）和1起来自于曲妥珠单抗（肺炎）。

表1.不同化疗下的安全性和有效性差异

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1.PFS数据截止时间为2018年10月10日，合计536例的意向性分析人群

2.安全性数据截止日期2019年4月10日，530例受试者曾接受任一治疗

图1.SOPHIA研究探索性分析: 不同化疗方案的PFS对比

表2.不同化疗导致的不良反应差异

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1.安全性数据截止日期2019年4月10日：530例接受任何研究治疗的受试者；2.2例受试者选择卡培他滨但接受吉西他滨；3.研究者认为很可能或确定与抗体研究治疗相关

总结与点评

在各个化疗亚组中，马吉妥昔单抗都显示出比曲妥珠单抗数值上更优的PFS。
各个化疗亚组之间的风险比差异，可能是由于选择偏倚和/或肿瘤对个体化疗的敏感性差异造成的。
安全性在所有化疗亚组中均可接受，且都是可管理的。

从有效性角度分析，化疗联合马吉妥昔单抗获益大于曲妥珠单抗，但各化疗组之间的差异并没有统计学意义；患者接受艾立布林组和吉西他滨组的HR值相对更低，但由于病例数较少以及缺乏交互作分析，只能给予一定提示；更多地，从ITT 人群分析，可以认为，马吉妥昔单抗联合不同的化疗方案，都是合理的选择。考虑到晚期乳腺癌患者规范治疗中，前线很有可能已经经历过紫衫类药物的治疗，而在中国的临床实践中，吡咯替尼联合卡培他滨是指南推荐的二线治疗手段之一。因此，马吉妥昔单抗联合不同化疗方案的数据，能够为后线治疗的化疗药物选择，提供一定的循证医学依据。

从安全性角度分析，马吉妥昔单抗在本次试验中似乎看到更多的不良反应记录。回顾所有SOPHIA的研究数据，马吉妥昔单抗组AE发生率98.5%，SAE发生率16.3%。曲妥珠单抗组AE发生率98.1%，SAE发生率18.4%。两组常见AE(≥20%)包括疲乏、恶心、中性粒细胞减少和腹泻以及呕吐(马吉妥昔单抗组)和贫血(曲妥珠单抗组)。两组常见SAE(≥5%)包括中心粒细胞减少和贫血以及疲乏(马吉妥昔单抗组)。因AE导致停药率相似(3%vs2.6%)。本次亚组分析，显示不同的化疗选择下，毒性反应发生率存在差异，接受卡培他滨的受试者出现≥3级不良反应的情况相对更少，但这种差异可能与选择偏倚或者肿瘤对个体化疗的敏感性差异有关。

同时，我们需要考虑到抗体本身的免疫原性，由于SOPHIA研究的受试者，全部都曾经接受过曲妥珠单抗的治疗，这部分患者再次接受曲妥珠单抗治疗的时候，发生输液相关不良反应可能更低。

参考文献

1. Rugo HS, Im S, Cardoso F, et al. Efficacy of Margetuximab vs Trastuzumab in Patients With Pretreated ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(4):573–584. doi:10.1001/ jamaoncol. 2020. 7932

2. Rugo HS, Im S, Cardoso F, et al. Phase 3 SOPHIA Study of Margetuximab + Chemotherapy Versus Trastuzumab + Chemotherapy in Patients With HER2+ Metastatic Breast Cancer After Prior Anti-HER2 Therapies: Final Overall Survival Analysis. San Antonio Breast Cancer Symposium 2021. PD8-01

3. 《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（2021版）

ZMCNNP20220512002

Expire Date 2023/05/12

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-张欣明

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