四川大学华西医院泌尿外科尿路上皮癌专业组长张朋教授和华西医院腹部肿瘤科沈亚丽教授团队治疗了一例局部晚期高龄UC患者。 该病例由团队的文凤医生进行分享，张朋教授和沈亚丽教授对此病例进行分析点评。该患者是输尿管尿路上皮癌，在经过手术、放化疗、免疫治疗及再程放疗后再次出现膀胱肿瘤复发。患者拒绝根治性膀胱切除术，要求保留膀胱，继而接受了膀胱局部Turbt加上维迪西妥单抗联合免疫治疗的全身治疗的方案，临床获益显著。
指导老师
四川大学华西医院泌尿外科膀胱癌亚专业组组长
2006年获泌尿外科学博士学位
中华医学会泌尿外科分会基础学组委员
中国抗癌协会泌尿专委会青年委员
中国医师协会整合医学医师分会泌尿专业委员会委员
中国医师协会微无创医学专委会泌尿学组委员
四川省医师协会泌尿外科分会委员兼秘书
四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
四川省医师协会泌尿外科分会委员兼秘书组组长
四川省医师协会泌尿外科医师分会膀胱癌个体化治疗专业学组组长
四川省老年医学会泌尿外科专业委员会委员
四川省前列腺癌CRPC学组委员
欧洲泌尿外科协会会员
哈佛医学院贝斯以色列肿瘤中心高级访问学者
法国斯特拉斯堡大学泌尿外科肿瘤中心高级访问学者
中华医学会泌尿外科分会微创培训中心培训师
中国泌尿外科纪事肿瘤专刊青年专家编委会特邀通讯编辑
四川大学华西医院腹部肿瘤科教授
中国临床肿瘤学会肾癌专委会 委员
中华医学会放疗分会胃肠学组 委员
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会 委员
四川省医促会精准放疗专委会 副主任委员
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专委会 副主任委员
四川省肿瘤学会泌尿肿瘤专委会 副主任委员
四川省医师学会泌尿肿瘤专委会膀胱癌个体化治疗学组 委员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会 委员
四川省医促会肿瘤学治疗多学科专委会 委员
病例汇报医生
四川大学华西医院肿瘤科 主治医师
毕业于四川大学华西临床医学院，获肿瘤学博士学位
曾赴美国MD Anderson肿瘤中心/City of Hope国家医疗中心联合培养
共发表SCI论文30余篇，其中第一作者或并列第一作者20篇
负责国家自然科学基金一项，参与多项国家级及省部级课题
四川省抗癌协会抗癌药物专委会委员
四川省免疫学会肿瘤免疫专委会委员
病例介绍
基本情况
姓名：张XX 性别：男性 年龄：81岁
诊疗经过
2017-11
初诊，因“左侧输尿管癌”行左侧输尿管下段切除术、膀胱部分切除术、左侧输尿管膀胱再植术；
术后病理示：（左侧输尿管残端）查见癌累及，乳头状尿路上皮癌（WHO 低级别，小灶高级别），切缘未见癌累及。
术后行8次膀胱灌注化疗及28次放疗（60.2Gy/28F/2.15Gy）。每6月复查膀胱镜未见异常。
2020-5
患者无明显诱因出现血尿，复查腹部增强CT和膀胱MR提示：膀胱各壁结节状增厚、强化，考虑肿瘤复发并累及左侧输尿管开口。考虑诊断： 左侧输尿管尿路上皮癌切除术后灌注化疗放疗后膀胱复发TURBT术后（高级别，cT3N+Mx）。遂行经尿道膀胱肿物切除术+尿道扩张术，术中见：尿道外口狭窄，膀胱颈至膀胱后壁及膀胱右侧壁见片状苔藓样新生物，右侧输尿管开口未探及，肿瘤未侵犯左侧输尿管口开口。术后病理示：两处均见高级别乳头状尿路上皮癌。
2020-6月-11月
患者膀胱肿瘤局部晚期，具有行术前新辅助治疗指征，予以GP方案化疗联合免疫治疗。行第1-3周期GP化疗+替雷利珠单抗免疫治疗。治疗后复查影像学提示肿瘤退缩良好，膀胱左侧壁及后壁均匀性稍增厚，未见确切肿瘤占位。并行经尿道膀胱肿瘤电切术，术中见：胱壁粘膜轻度充血，膀胱左侧壁可见大小约2.0*2.0cm菜花样新生物。膀胱活检病理未查见肿瘤，提示为粘膜慢性炎，伴坏死。
患者高龄、化疗后膀胱肿瘤未见残留，患者有强烈保膀胱意愿，拒绝膀胱切除术，拟行以放疗为主的综合保留膀胱策略，继续予以免疫治疗（替雷利珠单抗200mg ivgtt Q3W） 维持，同时对膀胱左侧病灶区行局部再程放疗30Gy/15f/2Gy。
2021-2月-6月
复查CT及MRI未见明显膀胱炎症及挛缩，未见确切肿瘤复发和转移。
2021-07月
复查膀胱MRI及CT发现肿瘤复发：膀胱左侧壁、右前壁、后壁双侧输尿管开口旁多处不均匀增厚、强化。行膀胱TURBT手术见：膀胱各壁广泛菜花样新生物，约占全部膀胱粘膜面积的1/3。术后病检查见：膀胱乳头状尿路上皮癌（WHO高级别），HER2（2+）。
考虑患者系治疗后膀胱局部再次复发，患者仍拒绝行根治性手术治疗， 患者化疗耐受性差，结合HER2 （2+），拟行抗HER-2抗体偶联药物治疗。
2021-08月至2021-10月
予以第1至5周期抗HER-2抗体偶联药物治疗（维迪西妥单抗 120mg d1 ivgtt q2w）
治疗后复查CT及MRI: 膀胱未见确切病灶。患者在维迪西妥治疗后出现III°骨髓抑制，遂调整维迪西妥单抗剂量及输注间隔， 后续并联合免疫治疗 （维迪西妥单抗 60mg d1，60mg d10 ivgtt + 信迪利单抗200mg ivgtt d1 q3w）。经过8周期维迪西妥联合3周期免疫治疗后，复查影像学提示，膀胱未见确切肿瘤复发转移征象， 左侧输尿管扩张好转。行膀胱TURBT和病理活检，均未见肿瘤残留。 总体疗效评价为临床完全缓解（cCR）在该段治疗过程中，患者未发生III°骨髓抑制。
病例点评
一、大趋势——ADC联合免疫治疗顺势而来
尿路上皮癌（UC）是一种多源性的恶性肿瘤，可累及肾盂、输尿管、膀胱和尿道，近年来，其发病率逐渐升高。UC的治疗已经从单一的化疗时代，进入了化疗、免疫、靶向治疗百花齐放的新纪元，但治疗效果仍然有限，特别是晚期UC预后较差，仍存巨大未满足的临床需求。
目前，基于铂类化疗是转移性尿路上皮癌的标准一线疗法，但化疗在二线的治疗效果有限。对于晚期UC患者，以铂类为主的化疗仅能带来约14~15个月的OS，且临床中有近三分之一的患者对铂类不耐受[1]。随着多个PD-1/L1免疫检查点抑制剂的获批，使得晚期UC患者有了新的治疗选择，尽管免疫治疗能够部分改善患者的生存获益，但经过化疗、免疫治疗失败的患者，后线治疗选择仍然有限、疗效也差强人意。
对于晚期UC的治疗，除了免疫治疗取得的进展以外，抗体药物偶联物（ADC）的问世，亦为UC患者带来新的治疗希望，特别是，ADC联合免疫的初步研究结果显示出良好的协同效应。该病例患者系放化疗、免疫治疗后膀胱再次复发，拒绝行根治性膀胱切除术，继而采用维迪西妥单抗联合免疫治疗，治疗后疗效显著，膀胱肿瘤控制良好，各项检查未见确切肿瘤复发，获得了保留膀胱的局部控制和长期生存。
二、好声音——RC48-C014研究更新数据
2021年ASCO-GU大会上一项中国研究引人注目——RC48-C014研究。该研究评估了维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在转移性尿路上皮癌患者中疗效及安全性。
2022年ASCO-GU更新了入组32例患者的结果，研究结果显示，接受维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗的患者ORR高达75%（95%CI: 50.9, 91.3）；DCR为95%（95%CI：75.1，99.9）；一线治疗患者的ORR高达80%；HER2 IHC 3+、2+、1+和0的ORR分别为100%、77.8%、66.7%和50%。PD-L1 CPS≥1患者的ORR为97.1%，CPS < 1患者的ORR为50%[2]。
安全性方面，最常见的治疗相关AE为厌食（72%）、乏力（56%，8%≥G3）、转氨酶水平升高（56%，4%≥G3）、周围感觉神经病变（56%）、脱发（52%）、恶心（36%）和贫血（32%）。最常见的免疫相关AE为肺部炎症（20%）[2]。
维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗mUC的研究中PFS和OS数据仍在随访，目前数据已初步表明UC患者在不论治疗线数、HER2和PD-L1表达状态的情况下，均能从维迪西妥单抗和特瑞普利单抗的联合治疗中获益。除此，该研究结果亦证实了ADC联合免疫治疗这一治疗方案的可行性，或可成为UC联合治疗策略的突破。
三、望未来——维迪西妥单抗有望带来更多惊喜
基于维迪西妥单抗的有效性和安全性，其有望为尿路上皮癌患者治疗带来更多、更优的治疗选择。未来，随着更多研究的开展与推进，维迪西妥单抗在临床实践中的疗效和安全性等探索将进一步深入和积累，相信ADC药物如维迪西妥单抗能够为UC患者带来更好的治疗效果、更切实的生存获益。
[1] von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005;23（21）:4602-4608.
[2] 2022 ASCO-GU Abstract-515
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