瞄准Best-in-Class，伏美替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效创纪录。
2022年欧洲肺癌大会（ELCC）于4月2日闭幕，此次大会上唯一入选晚期NSCLC治疗领域口头报告（Proffered Paper Session）的中国原研三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期注册临床研究（FURLONG）赚足了眼球，研究结果令人振奋[1]。
FURLONG研究入选ELCC口头报告（Proffered Paper Session）
FURLONG研究由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院的石远凯教授牵头，在国内55家医疗中心开展。该随机、双盲、对照的全国多中心的Ⅲ期临床研究旨在对比三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼对比吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性[1]。 研究的主要终点为独立影像学评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。
FURLONG研究设计
疗效惊艳 PFS突破20个月
研究结果显示，伏美替尼治疗组IRC评估的中位PFS为20.8个月（95%CI 17.8~23.5），相比吉非替尼组（11.1个月 [95%CI 9.7~12.5] )，取得了具有统计学意义和临床意义改善, 风险比[HR]=0.44（95%CI 0.34-0.58，p<0.0001），显著降低疾病进展或死亡风险56%。
PFS by IRC
目前，国内已有三个三代EGFR-TKI类药物获批治疗晚期肺癌，FURLONG研究的结果数据与已公布的三代EGFR-TKI类药物一线治疗晚期NSCLC的研究结果基本一致，且首次在Ⅲ期临床研究中展现出三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC中国患者人群的中位PFS突破20个月。
中国原研三代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC再次实现突破[1~4]
伏美替尼是目前唯一一个处于注册临床研究阶段，主要研究终点——PFS数值超过20个月，且降低疾病进展或死亡风险幅度达到56%的第三代EGFR-TKI。
亚组结果显示，与吉非替尼对照组相比，伏美替尼治疗EGFR Ex19Del和EGFR L858R敏感突变人群可分别降低65%（HR=0.35 95%CI 0.23~0.53，p<0.0001）和46%（HR=0.54 95%CI 0.37~0.77，p=0.0006）的疾病进展或死亡风险。
治疗CNS转移肺癌，疗效确切期待突破
中枢神经系统（CNS）转移是常见的肺癌远端转移之一，而其是肺癌治疗失败的重要原因之一，对其进行预防和控制是评估三代EGFR-TKI一线治疗疗效的一个至关重要的标准。
入组中国患者基线特征
FURLONG研究中，伏美替尼治疗组入组了35%的CNS转移人群，该比例是针对中国人群的三代EGFR-TKI药物的同类Ⅲ期临床研究中占比最高的。
FURLONG研究入组CNS转移患者人群最多
亚组结果显示，与吉非替尼对照组相比，伏美替尼治疗伴有CNS转移人群可降低50%（HR=0.50 95%CI 0.32~0.80，p=0.0028）的疾病进展或死亡风险。这个结果並不意外，而是在意料之中。
伏美替尼及其主要代谢产物（AST5902）均有抗肿瘤活性，且两者均能“入脑”。伏美替尼二线治疗EGFR T790M晚期NSCLC的注册Ⅱb期临床研究入组了48%基线伴有CNS转移患者，结果显示，伏美替尼治疗的CNS客观缓解率（ORR）为66%，CNS疾病控制率（DCR）为100%[5]。
2020年世界肺癌大会公布的伏美替尼的Ⅰ~Ⅱ期剂量扩展研究CNS疗效分析显示，每日服用伏美替尼（160mg）治疗脑转移患者颅内有效率达84.6%，CNS PFS 19.3个月[6]。
160mg 伏美替尼治疗肺癌脑转移的颅内ORR更高
石远凯教授在2022年ELCC大会报告后的讨论环节透露，FURLONG研究CNS转移人群的CNS ORR, CNS DCR等具体结果数据亦令人振奋，其将在不久的国际学术会议上公布。
高选择 优安全
2021年ESMO大会公布的FAVOUR研究（Ⅰ期研究）结果显示，使用三倍常规剂量（240mg）伏美替尼治疗EGFR 20外显子插入（Ex20ins）突变晚期NSCLC未发现≥3级严重不良反应，显示了伏美替尼具有较宽的安全剂量窗口。这可能与该药物抑制野生型EGFR能力弱，对于各类突变EGFR均具有高度选择性密切相关。
伏美替尼及其代谢产物抑制各类突变EGFR具有高度选择性
伏美替尼的结构较进口三代EGFR-TKI药物奥希替尼进行了进一步创新。此外，伏美替尼及其主要代谢产物（AST5902）不仅均有抗肿瘤高活性，且两者均具高选择性。例如，伏美替尼及AST5902抑制野生型EGFR（EGFR WT）的IC50分别是抑制Ex20ins EGFR的10倍和13倍。无论是针对EGFR敏感突变，还是EGFR T790M突变或Ex20ins突变NSCLC，这种高度选择性奠定了伏美替尼临床应用的安全性基础。
FURLONG研究的安全性数据显示，伏美替尼治疗组的中位药物暴露时间（18.3个月）比对照组（11.2个月）更长，但伏美替尼治疗组≥3级不良反应发生率却低于对照组（11% vs 18%）[1]。
FURLONG安全性数据总结
与其它三代EGFR-TKI相比，伏美替尼对敏感突变EGFR的高度选择性显然带来了更优的安全性。
伏美替尼一线治疗≥3级TRAE发生率相比同类药物数值最低
伏美替尼耐受性良好，未观察到新的安全信号；3~4级不良反应发生率不超过2%。最常见不良反应为ALT升高（28%），腹泻（25%），AST升高（25%）以及皮疹（17%）；伏美替尼治疗组皮疹和腹泻发生率低于吉非替尼组，3~4级腹泻和皮疹发生率分别为2%和0。
伏美替尼一线治疗的不良反应谱及发生率
BEST三代EGFR-TKI
广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出，评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度：第一个是无进展生存期（PFS）；第二个是药物的安全性；第三个则是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。
显然，FURLONG注册研究以及伏美替尼Ⅱa/Ⅱb等研究结果数据提示中国原研的三代EGFR-TKI药物治疗中国晚期肺癌患者，具有强有力控制肺癌脑转移的疗效（Brain）,更长的PFS（Efficacy）,以及更佳的安全性（Safety）和耐受性（Tolerability）。
毫无疑问，FURLONG研究数据支持伏美替尼成为一线治疗伴有EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗新选择。
2021年11月，伏美替尼用于未经EGFR-TKI类药物治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗适应症获国家监管部门授予突破性疗法认定，并被纳入优先审评药物名单。
期待为中国患者而研发的中国原创三代EGFR-TKI，能够在真实世界的临床实践中继续实现突破，展现B.E.S.T风采，打破进口药物垄断，不“弗”也得服，最终为中国患者带来更长生存、更优生命。
[1] Shi Y et al.Furmonertinib versus gefitinib in treatment-naïve EGFR mutated non-small cell lung cancer: a randomized, double-blind, multi-center, phase III study (FURLONG), ELCC 2022, Oral Presentation, Abstract 1O.
[2] Lu S et al., AENEAS: Randomized Phase III Trial of Aumolertinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic NSCLC and EGFR exon 19 del or L858R mutation, ASCO 2021.
[3] J.-C. Soria et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137.
[4] Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKIEGFR-TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176.
[5] Yuankai Shi,Xingsheng Hu,Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0.
[6] Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286.
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