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专访 | 梁文华教授：ALK-TKI再添猛将，布格替尼持久强效带来治疗新格局

2022年04月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于ALTA-1L研究的惊艳数据，布格替尼于2022年3月22日正式获得国家食品药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。自此，ALK阳性非小细胞肺癌的治疗再添一员猛将。面对众多ALK-TKI，如何进行用药决策，布格替尼又有何优势脱颖而出？【肿瘤资讯】特别邀请到广州医科大学附属第一医院的梁文华教授，就ALK阳性晚期非小细胞肺癌的治疗现状及布格替尼带来的格局改变进行分享。

梁文华

副主任医师、副教授、博导

广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤科
国家优青基金获得者，青年珠江学者，广东杰出青年医学人才
广州呼吸健康研究院院长助理，国家呼吸医学中心办公室主任
呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长
广东省胸部疾病学会免疫治疗专委会主委
广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员，NSCLC专委会委员、肺癌指南专家组成员
Transl Lung Cancer Res 副主编 (IF 6.5)，J Thorac Dis 及Ann Transl Med 编委

主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究。至今已发表SCI论文190余篇，30分以上10篇，10分以上31篇，累计总影响因子1500+，总被引次数27000+，H指数34，其中第一/通讯作者145篇，包括：J Clin Oncol (IF 44.5, 两篇), BMJ (IF 39.9), Lancet Oncol, J Thorac Oncol , J Clin Invest, Chest 等杂志。

获ASCO Merit Award，人民网“国之名医”，CSCO全国35位最具潜力青年肿瘤医师，2020年阿里达摩院青橙奖（医学首位），作为主要完成人之一获国家科技进步二等奖、创新团队，及全国创新争先奖牌。

ALK-TKI带来“钻石突变”华丽转身，耐药困境仍待破解

梁文华教授：ALK融合突变之所以被称为“钻石突变”，并非是因该突变本身很好，而是因为该突变有很好的药物进行控制。众所周知，ALK融合基因突变是恶性程度极高的一种肺癌类型，生长极快，易发生淋巴结转移、脑转移、骨转移，甚至是肝转移。虽然ALK融合基因突变在肺癌总体人群中仅占3%~5%的比例，但在所有融合基因突变中却占据较高比例^[1]。既往在未有靶向药物之前，ALK融合基因突变肺癌患者的整体预后极差，如今有了靶向药物之后，这部分患者反而成为了总体预后最好的一类人群。

为何会出现如此巨大的反差呢？就突变特点而言，该突变通路非常“干净”，主要由ALK融合基因进行驱动，因而只要有针对性强的抑制剂，肿瘤生长就会受到极大的抑制。而ALK抑制剂无论是抑制效果还是抑制的持久性在所有靶向药物中都表现得极为优异。目前，我们已经拥有了第一代、第二代以及第三代ALK抑制剂。

自第一代的克唑替尼开始，ALK阳性非小细胞肺癌就进入了靶向治疗时代。但在当时克唑替尼其实是没有选择中最好的选择，因为克唑替尼的药物设计靶点较为广泛，并非完全针对ALK突变，因而其疗效并不能达到最大化，但即便如此，克唑替尼也带来了很好的疗效。通过一系列ALK-TKI药物的序贯治疗，目前大部分ALK突变患者都能获得5年，甚至7年以上的生存期，成为了所有肺癌类型中总体疗效最好、生存最长的一个类型。

如今，临床上出现了很多TKI药物可供选择，如大家所熟知的二代阿来替尼，以及刚在国内获批上市的布格替尼。布格替尼由于疗效优异，且较目前市面上二代产品更有优势，常常被认为是2.5代TKI。随着越来越多的ALK-TKI药物进入临床，ALK融合突变非小细胞肺癌的治疗也悄然发生着改变：一是，疗效得到进一步改善，既往ALK-TKI耐药的患者又有了新的选择，继续延长正常的生活时间；二是，新的更好的ALK-TKI可以前移，从而在一线治疗中就可获得很好的疗效。例如，布格替尼在一线治疗时，客观缓解率（ORR）可以达到90%以上，表现极为优异。

虽然ALK融合突变非小细胞肺癌在临床上已经取得了非常好的治疗效果，但仍有一些未被满足的临床需求，例如不同的ALK-TKI终将面临的耐药问题。此时需要更多的ALK-TKI交叉使用进行缓解，以延长患者的总体生存期。由于不同的ALK-TKI不会导致交叉耐药，换言之，另一种TKI药物只要不是明确对当前TKI位点耐药则均可考虑尝试使用，以进行相互补充。因此在临床上，我们还需要更多、更强效的ALK-TKI在全程管理中尽可能延长患者的总体生存。

持久有效扭转耐药困局，布格替尼震撼上市带来治疗新格局

梁文华教授：非常高兴布格替尼正式进入临床选择。对于布格替尼，其实听闻已久，其在各类学术会议报告及患者朋友圈中可谓闻名遐迩，特别是在ALK-TKI选择有限时，一代或二代TKI耐药后无药可用时，众人都将目光聚焦于布格替尼。

布格替尼的重要性在于现有治疗模式下，如一代耐药后序贯TKI，或直接将二代TKI用于一线治疗时发生耐药，布格替尼可以在这些严重耐药的患者中依然取得1/3以上的ORR，并且药效持续时间长，即有相当一部分患者可以应用布格替尼克服其他TKI所产生的原发耐药，并且在不同耐药背景下都持久有效。

其二，对于脑转移患者，布格替尼疗效也非常不错。由于ALK突变人群极易发生脑转移，无论是初治患者还是后续耐药患者，在其整个病程中接近半数可能发生脑转移，而一旦发生脑转移则进展迅速，并对患者生命造成严重威胁。布格替尼作为二代TKI相比一代TKI在脑转移的控制率上表现不俗，很大程度上解决了ALK突变人群的一大难题，为其生命安全提供了一定的保障^[2]。如果布格替尼能够在一线进行使用，则可以尽可能延长患者脑转移出现的时间。

其三，布格替尼是针对性的ALK-TKI，相对于一代TKI，其另一个优势是毒性更小、疗效更持久。目前，在美国的NCCN指南中布格替尼已是优先推荐药物^[3]，而我国的CSCO指南在其未上市前也已经将其对作为Ⅲ级推荐^[4]，如今，其在国内获批后，毫无疑问将会成为一个首要推荐。整体而言，布格替尼提供了TKI耐药处理的新选择，或可改变一线治疗格局。

三大考量助力用药决策，布格替尼脱颖而出用药无忧

梁文华教授：临床上在治疗ALK融合突变患者时需根据其突变特性选择合适的药物，在药物选择时需考虑以下因素：

一是，ALK融合突变患者疾病发展迅猛，不论是肺内病灶，还是颅内病灶均生长极快，因而一定要使用强效药物在最短时间内降低肿瘤负荷。既往临床中常常由于药物可及性不够，患者在新药未上市时就发生了危险，特别是脑转移患者。

二是，ALK融合突变患者常会发生脑转移，这是引起该类患者死亡的重要原因。药物选择时，应选择血脑屏障透过率较好的药物，并且能够在颅内病灶中发挥良好的疗效。

三是，药物能够尽可能地覆盖耐药的位点，使其不易发生耐药，持久性更好，减少后续换药的必要性，从而提高整体治疗水平。

通常能够满足以上3个条件的基本是二代或三代ALK-TKI，而优中之选则是那些选择性高、起效快的药物。例如布格替尼，起效的中位时间为1.9个月，有效者无进展生存期（PFS）可以达到30.8个月，而持续缓解时间则更长^[5]。换言之，有一半的患者如果在一线选择布格替尼，则有可能超过2年的时间不换药。既往在真实世界中，通过不同渠道购药使用的患者在实际应用过程中也体会到了布格替尼的良好安全性，并且很少观察到有严重的不良反应，这也从侧面反映出布格替尼的高度选择性。简而言之，在进行药物选择时需综合考虑患者的个体情况、疾病生物学行为以及药物特性。需强调的是，对于ALK融合突变的患者千万不要放弃任何使用ALK-TKI药物的机会，因为不同TKI药物之间不会完全交叉耐药。期待后续随着ALK-TKI药物种类越来越多，ALK融合突变患者的生存也会越来越好。

参考文献

[1] Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al: ALK rearrangements are mutually exclusive with mutations in EGFR or KRAS: An analysis of 1,683 patients with nonsmall cell lung cancer. Clin Cancer Res 19:4273-4281, 2013.

[2] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020 Nov 1;38(31):3592-3603. doi: 10.1200/JCO.20.00505. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32780660; PMCID: PMC7605398.

[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-small cell lung cancer, version 1.[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2022.

[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会(CSCO).非小细胞肺癌诊疗指南2021 [J].人民卫生出版社,2021,8

[5] Popat,et,al.2021 ESMO Poster 1195P.

审批编号：VV-MEDMAT-66636

审批日期：2022.4

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-YTT

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