弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是淋巴瘤中最常见的一种类型，在临床、分子遗传学、免疫表型等方面具有高度异质性。R-CHOP方案是一线治疗DLBCL的标准治疗，但仍有30~40%的患者出现难治或复发，如何提高这部分患者的疗效是目前亟待解决的问题。近年来，随着多种新型靶向药物的涌现，进一步推进了DLBCL个体化治疗的进程。其中，核输出蛋白1（XPO-1）抑制剂塞利尼索（商品名：希维奥®）是首个美国FDA批准的单药治疗复发/难治性(R/R)DLBCL的口服小分子靶向药物。基于此，【肿瘤资讯】特别带来中山大学肿瘤防治中心李志铭教授团队的一例塞利尼索联合R-CHOP方案治疗DLBCL患者的病例分享，详情如下。
基础情况
一般资料：患者，45岁，女性；
初诊表现：2021年10月发现左下颌淋巴结肿大；
影像学提示：全身多发淋巴结肿大，胸椎椎体椎旁软组织肿物，怀疑肿瘤。行颈部肿物切除活检；已行颈部肿物切除活检。
实验室检查
免疫组化检测：CD79a（+），CD20(+)，CD19(+)，Pax-5(+)，CD3(T细胞+），CD23(-)，CD10(95%+)，Bcl-2(95%+)，Bcl-6（50%+），MUM1(70%+)，Cyclin D1(-)，c-Myc(20%+)，CD21(+)，TDT(-)，Ki-67(90%+)；
基因重排技术：B细胞淋巴瘤IgH、IGL、IGK基因均重排（+）；T细胞淋巴瘤TCRB、TCRD、TCRG基因重排（-）；CMYC断裂(-)。
影像学检查
2021.10，全身PET-CT检查（图1）：左颈b区、右锁上、右项背部肌间、双侧腋窝、纵隔右上下气管旁右肺门、胸盆腔、腹膜后、双侧髂血管旁、双侧腹股沟及阴道左旁多个淋巴结/结节代谢活跃；
腹部CT检查（图2）：双肾多发结节代谢活跃，右侧附件区肿块代谢活跃，T1-4及右侧第2-4后肋病灶代谢活跃，考虑淋巴瘤可能性大；
脾脏及胰腺局部代谢较活跃，疑浸润/转移。
图1 全身PET-CT检查
图2 腹部CT检查
临床诊断
弥漫性大B细胞淋巴瘤，（IV期 GCB亚型），IPI 3分；
双肾、附件浸润，中枢复发高风险；
治疗经过
原计划为患者行R-CHOP+HD-MTX方案治疗，但考虑到患者入院时肌酐值偏高：125.7umol/l (41-73)，肌酐清除率：35ml/min。故暂时不行HD-MTX治疗，待疗程结束后补充。
因患者IPI评分高、肿瘤负荷大、多器官浸润、治疗意愿强烈等因素，决定予该患R-CHOP+X方案进行治疗：
2021年11月 6 日 R-CHOP+塞利尼索 40mg QW，C1；
2021年11月27日 R-CHOP+塞利尼索40mg QW，C2；
不良反应：
患者在C1阶段出现严重呕吐脱水，出现4次粒细胞缺乏，但无发热；随后患者在支持治疗[补液、升白、三联止吐（奥氮平、阿瑞匹坦、昂丹司琼）]下症状出现好转；
C2-C4治疗顺利，患者无不适症状。
说明在支持治疗下，患者应用R-CHOP+塞利尼索方案治疗产生的不良反应是可控的。
疗效评估
与2021.10 PET-CT对比, 在治疗2疗程后复查PET-CT（图3）显示患者全身多发小淋巴结代谢略活跃，大小较前明显缩小（Deauville评分3分）；
图3 2疗程后PET-CT检查
右侧附件区囊实性造未见明显异常（图4），考虑治疗后改变，较前缩小；
图4 腹部CT复查
疗效评估：完全代谢缓解（CMR）
病例点评
李志铭教授：近年来，DLBCL的治疗取得了许多进展，但仍有部分患者出现耐药或治疗有效后复发，如何进一步改善初治和R/RDLBCL的预后成为了研究重点。目前R-CHOP仍是DLBCL一线治疗的主要手段，更多的研究探索则主要是在R-CHOP的基础上通过药物调整增加疗效和减少毒副作用。
塞利尼索是全球首个口服的选择性核输出蛋白抑制剂，通过与XPO1结合，激活抑癌蛋白，使得抑癌蛋白在细胞核内聚集，激活其抗肿瘤作用。降低胞浆内致癌蛋白水平，激活GR通路等发挥抗肿瘤活性。美国FDA已于2020年6月批准塞利尼索作为单药治疗R/R DLBCL。该批准基于SADAL临床试验[1]，该研究评估了塞利尼索作为口服用药治疗先前接受过两种疗法（包括大剂量化疗结合干细胞移植及CAR-T疗法）且不适合移植的R/R DLBCL患者的有效性及安全性。试验结果显示所有患者ORR达28.3%，完全缓解率（CR）达12%，生发中心B细胞(GCB)样型患者ORR达34%。此外，一项塞利尼索联合R-CHOP方案治疗初治Ⅲ-Ⅳ期DLBCL的临床研究[2]结果表明：研究纳入了10例患者，ORR率达100%，CR率达90%。
本病例为一例初治DLBCL患者，考虑到其存在IPI评分高、肿瘤负荷大、多器官浸润等高危因素，遂予R-CHOP联合塞利尼索的方案进行治疗。在治疗初期，该患者虽出现了严重呕吐脱水，粒细胞缺失等不良反应，但在支持治疗下，其不良反应很快得到有效控制，并在接下来的疗程中并无任何不适反应。更令人惊喜的是，在塞利尼索联合疗法治疗2疗程后，患者的疗效评估便达完全代谢缓解，治疗效果显著。通过本病例为代表的真实世界临床实践，可以说明以塞利尼索联合R-CHOP方案对于初治高危DLBCL具有良好的疗效和耐受性，有望为此类患者带来新的治疗选择。相信未来随着更多临床研究的开展，塞利尼索能为更多淋巴瘤患者带来生存获益。
参考文献
[1]Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Haematol . 2020 Jul;7(7):e511-e522.
[2]Selinexor in Combination with R-CHOP for Frontline Treatment of Non-Hodgkin Lymphoma: Results of a Phase I Study.Clin Cancer Res . 2021 Jun 15;27(12):3307-3316
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