不断涌现的新药为转移性结直肠癌（mCRC）患者的长生存提供了更多机会，有计划、合理地应用现有治疗手段，根据临床实际情况开展个体化治疗有助于延长mCRC患者的生存期并提高生活质量。以循证为依托，多项研究的出色疗效和安全性表现奠定了TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）联合贝伐珠单抗在mCRC三线治疗中的地位，被写入多个国内外指南。本文将分享2例接受苏远（国产曲氟尿苷替匹嘧啶）联合贝伐珠单抗治疗mCRC获得持续缓解的病例。
转移性结肠癌患者接受TAS-102联合贝伐珠单抗三线治疗PFS已达1年，仍持续获益
病例汇报：李小优教授 江苏省肿瘤医院
病例点评：孙亚红教授 山东第一医科大学第三附属医院
崔同建教授 福建省立医院
患者基本情况
治疗经过
辅助治疗至二线治疗
三线治疗（2021.04至今）
具体方案：TAS-102+贝伐珠单抗
具体剂量：TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）60mg Bid
疗效评价：SD
影像学检查：三线TAS-102+贝伐珠单抗治疗后，2021.09.23复查CT示网膜、腹膜及系膜多发转移灶较前变化不大，评效SD
PFS：已达12个月，继续治疗中
病例小结
患者在外院姑息手术1个月内出现盆腹腔多发种植转移，于我院先后行FOLFOX +贝伐珠单抗方案、FOLFIRI+贝伐珠单抗方案辅助治疗。后行第二次姑息手术，术后3个月复查CT示腹腔腹膜仍可见多发转移灶，部分病灶较前增大。一线口服瑞戈非尼单药治疗PFS仅2个月，二线接受PD-1单抗+瑞戈非尼治疗PFS为7个月，转移灶大部分较前增大，疾病进展。三线采用TAS-102+贝伐珠单抗治疗，目前PFS已达12个月，仍在继续治疗中。
主任医师 硕士生导师
山东第一医科大学第三附属医院 肿瘤内二科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会 委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传性肠癌学组 委员
中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会 委员
中国研究型医院协会精准医学和肿瘤MDT专业委员会 委员
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会、肿瘤靶向治疗分会 常务委员
山东省老年医学学会老年肿瘤专业委员会 副主任委员
山东省研究型医院协会肿瘤化疗分会 副主任委员
山东省研究型医院协会肿瘤分子靶向治疗分会 副主任委员
山东省疼痛医学会癌痛与姑息治疗分会 副主任委员
山东省医学会肛肠病分会委员、遗传学组组长
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会、普外MDT专业委员会 常务委员
山东免疫学会分子标志物与靶向治疗专业委员会 常务委员
《国际肿瘤学杂志》《实用肿瘤学杂志》特邀审稿专家
孙亚红教授：本病例有以下几大特点：首先，患者为左半结肠KRAS突变、NRAS、BRAF野生型、MSS型人群。其次，患者接受两次姑息手术，第二次为减瘤性姑息手术，有助于维持患者生活质量，姑息术后有必要进行全身治疗，患者术后恢复时间长，3个月内未接受全身治疗出现疾病进展，因此姑息手术切除范围、术式值得商榷。最后，患者为奥沙利铂敏感人群，经TKI单药、免疫联合TKI治疗疾病进展，应用TAS-102联合贝伐珠单抗获得了长期疾病控制，不良反应可耐受，PFS已长达12个月，证实TAS-102联合贝伐珠单抗是mCRC患者三线治疗的良好选择，为临床用药提供了重要指导。
福建省立医院肿瘤内科主任、主任医师
医学硕士，教授，硕士生导师
中国医师协会中西医结合医师分会肿瘤病学专家委员会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤热疗专家委员会委员
福建省医学会肿瘤学分会副主任委员
福建省癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
福建省医师协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委
崔同建教授：第一，本病例两次姑息手术时机和切除范围值得关注。第二，患者首诊基因检测示KRAS突变、NRAS、BRAF野生型，经治疗患者多次复发，从个人经验出发建议每次复发后行基因检测，结合检测结果和患者病情再决定下一步治疗方案。第三，患者三线接受TAS-102联合贝伐珠单抗PFS已长达1年，这一惊艳数据令人震惊。既往三线单药治疗PFS在3个月左右，难以满足临床治疗需求，TAS-102联合贝伐珠单抗三线治疗研究的成功带来了希望，未来或可考虑提前应用该联合方案。
易敏、晚期乙状结肠癌患者拒绝静脉化疗，TAS-102联合贝伐珠单抗二线治疗带来持续获益和更长生存
病例汇报：郝舒教授 云南省肿瘤医院
病例点评：朱梁军教授 江苏省肿瘤医院
邱萌教授 四川大学华西医院
患者基本情况
治疗经过
手术及一线治疗
二线治疗（2021.3.26至今）
具体方案：TAS-102+贝伐珠单抗，治疗12周期
具体剂量：TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）50mg Bid
疗效评价：PR
影像学检查：二线TAS-102+贝伐珠单抗治疗后，2021.12.30复查CT提示左下腹肠吻合口增厚伴软组织灶形成，范围较治疗前明显缩小；双肺可见粟粒样结节，缩小变少，评效PR
PFS：已达近13个月，继续治疗中
不良反应：轻度消化道反应、I-II度骨髓抑制，对症治疗后好转。
病例小结
患者在我院外科行手术治疗后，术后诊断为乙状结肠管状腺癌pT4N2aM1 IV期并卵巢转移，术后辅助化疗7周期，局部复发/转移后行腹膜后区放疗。后双肺转移，腹膜后淋巴结肿大，首次就诊于我科，一线先后接受西妥昔单抗+雷替曲塞、雷替曲塞单药化疗，4周期后疾病进展。患者前期治疗已出现“奥沙利铂”严重药疹、“西妥昔单抗”皮肤脓疱，进展后拒绝静脉化疗，遂予TAS-102+贝伐珠单抗二线治疗。疗效评估显示，左下腹肠吻合口增厚伴软组织灶形成，范围较治疗前明显缩小；双肺转移灶缩小变少，评效PR。目前TAS-102+贝伐珠单抗二线治疗PFS已达近13个月，仍在持续获益。
江苏省肿瘤医院内科主任医师；
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常务委员；
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届内科治疗专业委员会委员；
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员；
首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员；
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员；
江苏省医师协会结直肠专委会委员；
江苏省抗癌协会大肠癌专业委员会委员；
江苏省医学会第二届胰腺病学分会委员会委员；
江苏省医学会胰腺病学分会胰腺癌学组成员；
《Annals of Oncology》肿瘤学年鉴（中文版）杂志编委；
朱梁军教授：在全程管理模式下，包括TAS-102等药物在内在结直肠癌三线及后线治疗的成功丰富了用药选择，带来了总生存（OS）的明显延长。本例患者一线治疗4周期后疾病进展，拒绝静脉化疗，根据患者意愿行个体化治疗，将TAS-102联合贝伐珠单抗提前至二线应用，达到PR，治疗很成功。自确诊至今已长达80个月，药物治疗的进步给患者的长生存带来了更多机会。
四川大学华西医院腹部肿瘤科主任医师，教授
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会结直肠肿瘤分会青委副主委
北京肿瘤防治研究会消化道肿瘤专委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
CSCO 结直肠癌专委会委员
CSCO 肿瘤药物安全委员会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会常委
中华医学会肿瘤分会结直肠学组委员
中国抗癌协会肿瘤营养专委会化疗学组副组长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
四川省肿瘤学会理事，结直肠癌专委会副主委
四川省抗癌协会大肠癌专委会常委等
邱萌教授：这是一例生存期长、治疗非常成功的病例。首先，针对首诊为卵巢占位的病例，不同学科医生在判断卵巢病灶为原发/继发上存在角度差异，临床可结合双侧卵巢囊性占位情况、患者年龄、肿瘤标志物、CT等综合判断；其次，除双肺、腹膜转移，患者存在乙状结肠局部复发，但结肠癌术后局部复发发生率较低，因此或可借助肠镜明确局部复发为腹膜转移累及还是其他因素导致；最后，患者存在双肺、腹膜转移，无法实现无疾病状态（NED），采用姑息治疗，患者对TAS-102联合贝伐珠单抗二线治疗反应较好，且已存活超过6年。
研究发现，TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）联合贝伐珠单抗可增加肿瘤内磷酸化的FTD浓度，显著抑制肿瘤细胞增殖，具有协同作用。日本TAS-102+贝伐珠单抗三线治疗mCRC的单臂、多中心临床研究（C-TASK-FORCE）[1]发现，mCRC患者的中位无疾病进展生存期（mPFS）达5.6个月，中位总生存期（mOS）达11.2个月，安全性与药物的已知安全性相符。另一项TAS-102+贝伐珠单抗用于难治性mCRC的随机对照DANISH研究[2]结果显示，患者随机接受TAS-102+贝伐珠单抗或TAS-102单药治疗，TAS-102+贝伐珠单抗联合治疗组患者的mPFS和mOS均显著优于TAS-102单药组，两组mPFS分别为4.6个月和2.6个月（HR=0.45，P=0.001）；mOS分别为9.4个月和6.7个月（HR=0.55，P=0.03）；且亚组分析显示，大多数患者能从TAS-102+贝伐珠单抗联合方案中获益,与既往是否使用过贝伐珠单抗治疗无关。这两项研究也成为了TAS-102+贝伐珠单抗方案获NCCN指南和《CSCO结直肠癌诊疗指南》mCRC三线治疗推荐的重要循证医学证据[3-5]，为临床三线应用该联合方案奠定了坚实基础。
近年来，多个国家的研究者开展的数个二线及后线研究均证实，TAS-102+贝伐珠单抗治疗mCRC具有显著生存获益，带来了mPFS和mOS的延长。其中，多中心、随机、开放标签、II/III期TRUSTY研究[6]证实mCRC患者接受TAS-102+贝伐珠单抗二线治疗非劣效于标准化疗+贝伐珠单抗，这为mCRC患者二线应用TAS-102+贝伐珠单抗提供了重要循证参考。
作为国产曲氟尿苷替匹嘧啶，苏远已通过严格的一致性评价，并于2021年初获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于mCRC三线治疗，为中国晚期CRC治疗再添有效选择。2021年CSCO指南再添新方案，TAS-102联合贝伐珠单抗成为mCRC患者三线治疗标准方案。两个病例中患者分别接受苏远（TAS-102）联合贝伐珠单抗三线和二线治疗均取得了明显生存获益，PFS长达12~13个月且仍在持续获益，第2例患者的总生存期已达80个月。此外，治疗过程中患者耐受性良好，不良反应较轻，对症处理后好转。以上真实世界临床实践病例提示，TAS-102联合贝伐珠单抗三线治疗可为结直肠癌多发转移患者带来明显生存获益，针对易敏、拒绝静脉化疗的多发转移患者，TAS-102联合贝伐珠单抗也可成为满足患者意愿个体化治疗的重要选择，使其持续获益。
[1] Kuboki Y, Nishina T, Shinozaki E, et al. TAS-102 plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies (C-TASK FORCE): an investigator-initiated, open-label, single-arm, multicentre, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1172-1181.
[2] Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(3):412-420.
[3] NCCN临床实践指南：结肠癌. 2022.v1.
[4] NCCN临床实践指南：直肠癌. 2022.v1.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2021.
[6] Yoshino T, Oki E, Nozawa H, et al. Rationale and design of the TRUSTY study: a randomised, multicentre, open-label phase II/III study of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab versus irinotecan, fluoropyrimidine plus bevacizumab as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer progressive during or following first-line oxaliplatin-based chemotherapy. ESMO Open. 2018 Aug 16;3(5):e000411.
排版编辑：H.K
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