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【AACR 2022】乳腺癌新辅助/辅助治疗的疗效预测新指标——残留病灶中的肿瘤炎症标记（TIS）、新的14个基因标记！

2022年04月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤科学盛会。从人口科学及预防，到癌症生物学、转化医学和临床研究，再到生存和科学倡导，AACR年会为我们展现了世界各地癌症研究机构的卓越成果。2022年AACR年会将于美国时间4.8-4.13召开，近期部分摘要已发布，本期内容【肿瘤资讯】为您整理了乳腺癌新辅助/辅助治疗的疗效预测新指标！

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残留病灶中的肿瘤炎症标记（TIS）与高复发风险乳腺癌患者的生存期相关性^[1]

肿瘤炎症标记（TIS）的评估量化了肿瘤微环境中的适应性免疫反应，并正在成为乳腺癌临床获益的预测因子。本研究评价乳腺癌患者新辅助化疗（NAC）后，TIS作为高残留病变患者生存获益预后生物标志物的潜力，及其与NAC后残留TILS的相关性。

研究分析了2013-2018年间接受NAC并接受手术的乳腺癌患者的46份残留病变样本，并使用18-gen签名算法的评价TIS签名，复发高风险定义为残留癌症负荷（RCB）组II和III。TIS评分按四分位数分为4组，低TIS评分（评分≤4.82）和高TIS评分（评分 > 4.82），TIS评分的中位数为5.88。此外，研究量化了残留疾病中基质TILS的百分比，使用中位数（20%）作为临界值，对高水平和低水平的TILS水平进行分类。通过Kaplan-Meier法进行生存分析，并与Cox回归模型进行相关性分析，以及通过Pearson系数进行TIS与TILS的相关性分析。

结果显示，患者诊断时的中位年龄为50岁（26岁-78岁），65.2%的患者为Luminal B亚型，63%为临床IIIB期，26.2%为RCB II期，73.9%为RCB III期。未发现TIS评分与基质TILS百分比之间的相关性（P = 0.264）。中位随访60个月后，高TIS评分的估计中位PFS为71.7个月，低TIS评分的估计中位PFS为18.2个月（HR = 0.28，95%CI 0.13-0.64，P = 0.002），高TIS评分的估计中位OS为未达到，低TIS评分的估计中位OS为40.9个月（HR = 0.28，95%CI 0.11-0.68，P = 0.005）。未发现不同TILS水平的PFS（P = 0.408）和OS（P = 0.773）存在差异。

结论：新辅助化疗后中/高残留病灶的高TIS评分与生存获益相关，表现为PFS和OS延长。残留病灶中的TILS水平未显示生存期差异，其百分比与TIS评分无相关性。

新的14个基因标记预测乳腺癌患者对新辅助化疗和内分泌治疗的反应^[2]

mRNA转录组学标志物已成为乳腺癌分类和决定患者治疗方案的关键工具。然而，评价可预测新辅助治疗（化疗和内分泌治疗）反应的标志物的研究有限。定义这些与治疗反应相关的关键标志物可以为相对分子机制提供新的见解，并提供更个体化定制的治疗方案，以靶向过度代表的通路。本研究目的是从治疗前和治疗中采集肿瘤样本的研究汇总中确定与乳腺癌患者新辅助治疗反应相关的mRNA表达标志物。

通过检索从9个公开的基因表达数据集中整理了1194例治疗前和治疗中样本（721例特殊患者），这些数据符合入选标准。将每项研究的标准化基因表达值合并到1551个基因和1194个样本的全局矩阵中。进行了经时间点、pam50亚型（如R包genefu比较风险模型预测）和批次效应校正的基因表达分析差异处理。鉴定出14个显著（FDR = 0.05）差异表达（CCNA2、RFC3、VRK1、PSMB2、ALDH7A1、RRM2、ADRM1、TSPAN4、ZNF473、RNH1、HDAC1、CDK1、SMC1A和TOR1AIP1），当比较缓解者和非缓解者时，其中一些是已知的药物靶标（例如PSMB2/卡非佐米）。

通过使用一组已鉴定的基因，研究者进行了全套Monte-Carlo共识聚类（最佳聚类数量：6）。聚类与反应（P = 2.10-8）、时间点（P < 10-15）和pam50亚型（P < 10-15）显著相关，但与治疗无关（P = 0.35）。然后，研究者将数据分成一个训练集、一个验证集和一个测试集（分别为776、299、119个样本），并使用14个基因（单独或与元数据结合）作为预测因子来拟合三种类型的机器学习模型（套索正则化、Logistic回归、决策树和支持向量机）。支持向量机在确认集中表现出最佳的分类性能（75%的分类精度），并在测试集中达到80%的精度。

基于已鉴定基因的通路分析揭示了富集的核膜组织、蛋白质去泛素化、DNA复制和组蛋白修饰途径。在基线或治疗中期，预测新辅助治疗的反应有助于对患者进行分层，并将从治疗中获益最大且可接受较小范围外科手术的患者，与不太可能缓解且应尽早手术的患者分开。这种早期干预有可能改善患者结局，并减少不必要治疗给药的副作用。

KMT2D和PIK3CA突变作为预测三阴性乳腺癌辅助化疗疗效的潜在标志物^[3]

化疗是三阴性乳腺癌（TNBC）患者最常见的治疗策略。然而，由于药物不良反应、TNBC的分子高度异质性和没有有效的临床疗效标志物，仍然很难建立TNBC的首选治疗策略和预测结局。本研究旨在探讨基于遗传特征的潜在预测因子和治疗靶点。

研究共纳入了386例TNBC患者，按1:1的比例随机接受6个周期的紫杉醇 + 顺铂（TP）或4个周期的表柔比星 + 环磷酰胺，术后再接受4个周期的多西他赛（EC-T）辅助化疗（NCT01150513）。通过在外科手术期间采集所有肿瘤样本，并进行NGS，以评价基因组突变和潜在预测因素。最后，NGS对149例临床和肿瘤测序数据可用的TNBC患者的733个癌症相关基因进行回顾性分析。应用Cox回归模型和Kaplan-Meier法评价无病生存期（DFS）。

结果显示，在接受辅助化疗的手术队列中，74例患者接受铂类药物，75例患者接受无铂类药物化疗作为辅助化疗。TNBC队列中，最常见的突变基因为TP53（84%）、BRCA1（18%）、BRCA2（15%）、POL1（13%）、PTEN（12%）、REV3L（11%）、FANCC（10%）和PARP4（10%）。研究人员分析了733个癌症相关基因突变与辅助化疗后DFS之间的相关性。对于TP组，发现PIK3CA突变（19%，14/74）与含铂辅助治疗患者的DFS较差相关（HR = 3.2，P = 0.037），KMT2D突变（15%，11/75）显示EC-T无铂组患者的DFS较差（HR = 3.0，P = 0.039）。然而，发现BRCA1/2突变（24%，35/149）与不良预后相关（HR = 2.1，95%CI 1-4.6，P = 0.047），与治疗方案无关。

结论：在该TNBC手术患者人群中，NGS分析确定了潜在的预测标志物。TP含铂组中PIK3CA突变、EC-T无铂组中KMT2D突变与三阴性乳腺癌辅助化疗不良预后显著相关。

参考文献

[1] Marco Galvez-Nino, Miluska Castillo, Luis Bernabe, et al. Tumor inflammation signature （TIS） in residual disease is associated with survival in breast cancer patients with high risk of recurrence. 2022 AACR abs509/7.

[2] Aristeidis Sionakidis, Jonine D. Figueroa, et al. A novel 14-gene signature to predict response to neoadjuvant chemotherapy and endocrine treatment in breast cancer patients. 2022 AACR abs1233/5.

[3] Xue Wang, Feng Du, Jian Yue, et al. KMT2D and PIK3CA mutation as potential factors to predict adjuvant chemotherapy efficacy in surgical triple negative breast cancer. 2022 AACR abs5084.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo