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【AACR 2022】HR+/HER2-乳腺癌的风险分层与PI3K抑制剂相关的耐药基因突变

2022年04月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤科学盛会。从人口科学及预防，到癌症生物学、转化医学和临床研究，再到生存和科学倡导，AACR年会为我们展现了世界各地癌症研究机构的卓越成果。2022年AACR年会将于美国时间4.8-4.13召开，近期部分摘要已发布，本期内容【肿瘤资讯】为您整理了HR+/HER2-乳腺癌的风险分层及与PI3K抑制剂相关的耐药基因突变！

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HR +/HER2-乳腺癌的单细胞转录组学分析确定了预测luminal A和B亚型结果的基因标记^[1]

目前，Luminal A型和B型早期ER+/HER2-乳腺癌患者辅助治疗统一使用内分泌治疗（ET）±化疗，但随后的转移性疾病是患者的主要死亡原因，因此需要更好地了解ET耐药的驱动因素。鉴于临床存在未满足的临床需求，为了确定可能从当前降级治疗或替代治疗中获益的低风险和高风险患者的生物标志物。在本研究中，假设Luminal A型和B型肿瘤都来自正常的激素敏感细胞，它们在转录上是不同的，因此允许识别独特的基因标记，可以预测每个亚型的结果。

研究对10例早期ER +/HER2-乳腺癌患者的肿瘤进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析（10X Genomics），并根据联合PAM50和免疫组化分类（Ki67 cut-off=20%）将6/10肿瘤归为Luminal a型，4/10归为Luminal B型。使用完善的标记和无偏倚的差异基因表达分析对Luminal A型和B型肿瘤进行了直接的转录比较。为了鉴定独特的Luminal A和B肿瘤特异性基因，研究者比较了每种Luminal亚型与10种非肿瘤性乳腺组织的基因表达谱。应用预测模型（LASSO）和训练数据集选择频率最高的基因，发现luminal A和B型乳腺癌分别有5个和4个基因标记，可用于计算风险评分，以将每个亚型分为低危组和高危组。随后，研究者在一个独立的数据集中验证了上述标记的预后价值。

结果显示，Luminal A型和B型肿瘤的整合scRNA-seq分析揭示了转录的不同肿瘤细胞簇中肿瘤微环境（TME）簇很好地混合在一起。Luminal B型肿瘤细胞周期和乳腺癌特异性评分较高，ER通路-基因表达评分较低，8q扩增增加。IFNγ、OXPHOS、p53、缺氧和MYC靶标是Luminal B亚型中上调最多的通路。Luminal B型肿瘤的TME包括较低的CD4 + 和CD8 + T细胞，但较高的Treg水平。与正常乳腺组织的比较显示，早期ER + 乳腺癌来自激素反应性上皮细胞，并提供了许多肿瘤特异性基因，用于产生预后标记。这些标记能够区分每个亚型内的高风险和低风险患者，并在两个大规模训练和验证队列中预测生存结局。

研究表明，本研究开发了一种新的预后工具，可用于确定早期ER +/HER2-环境中高危luminal A型和B型患者辅助ET的持续时间和/或新的治疗策略。

Taselisib（GDC-0032）+氟维司群治疗的ER +/HER2-、PIK3CA突变（mut）晚期乳腺癌患者（pts）的基因组景观和体细胞改变的预后意义^[2]

约40%的ER +/HER-BC中存在PIK3CA突变。Taselisib（TAS）是一种强效、选择性、β-保留PI3K抑制剂，与内分泌治疗联合可改善PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的结局。为了更好地理解与PI3K抑制反应相关的分子改变，在TAS或安慰剂（PBO）+ 氟维司群（FUL）治疗前，分析了PIK3CA突变、ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中收集的ctDNA基因组景观。

方法：接受TAS或PBO + FUL的III期随机研究（SANDPIPER，NCT02340221）的一部分PIK3CA突变、ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者入组。使用FoundationOne 液体NGS检测，对508例患者治疗前ctDNA样本进行全面的基因组分析；并进一步分析了339例PIK3CA突变患者的ctDNA。使用Cox比例风险回归模型，根据研究者评估的两种治疗方案的无进展生存期（PFS），分析排名靠前的突变基因的预后价值。由于分析是探索性的，因此未对多重检验进行调整。

结果显示，改变最多的基因是TP53（44%）、ESR1（37%）、CDH1（17%）、FGFR1（12%）、NF1（11%）、CHEK2（10%）和PTEN（9%）。

（1）在接受PBO + FUL治疗的患者中，PTEN（HR= 2.8；95%CI 1.4-5.7；P = 0.0107）和TP53（HR= 2.0；95%CI 1.3-3.1；P = 0.0025）的改变与未检测到突变（NMD）的患者相比预后更差。

（2）在接受TAS + FUL治疗的患者中，FGFR1（HR = 2.4；95%CI 1.5-3.7；p = 0.0006）、TP53（HR = 1.9；95%CI 1.4-2.6；p = 0.0001）和PTEN（HR = 1.8；95%CI 1.1-2.8；p = 0.0265）的改变与NMD患者相比预后更差。

（3）在任一治疗组中，ESR1、CDH1或CHEK2的变化与预后无关（P ≥0.05）。

（4）在接受PBO + FUL治疗的NF1改变的患者中，观察到预后更差的趋势（HR = 2.1；95%CI 1.1-4.1；P = 0.0527），而在接受TAS + FUL治疗的患者中，未观察到（HR = 0.97；95%CI 0.57-1.65；P = 0.901）。在NF1改变的亚组中，观察到TAS与PBO治疗患者之间存在显著的PFS差异（HR = 0.28；95%CI 0.11-0.67；P = 0.0058；中位数分别为5.65个月 vs 1.94个月）。

研究表明，最常见的突变基因与之前在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的研究一致。该分析显示，TP53和PTEN的改变与两个治疗组的不良预后相关，FGFR1的改变与TAS + FUL治疗患者的不良预后相关。此外，NF1改变与PBO + FUL治疗患者的不良预后相关，TAS + FUL未观察到相关性。这些发现可能为未来PI3K抑制剂临床开发的联合策略提供信息。

参考文献

[1]Sofia Mastoraki, Jerome Lin, Xiayu Rao, et al.Single-cell transcriptomic analysis of HR+/HER2- breast cancer identifies gene signatures that predict outcomes of luminal A and B subtypes. 2022 AACR abs 515/13.

[2] Jessica W. Chen, Susan Dent, William Jacot, et al.The genomic landscape and prognostic implications of somatic alterations in patients （pts） with ER+, HER2-, PIK3CA mutated （mut） advanced breast cancer treated with taselisib and fulvestrant. 2022 AACR abs5165.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo