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【中国好声音】中山大学夏伟雄/向燕群教授发现IVA至IVB期鼻咽癌更优诱导方案，2周期TPC相比PF方案延长无失败生存期

2022年04月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

诱导化疗（IC）联合以铂类为基础的同步放化疗（CRT）是治疗非转移性III至IV期鼻咽癌的指南新标准，并提供了超过5种不同的诱导方案，但未提出最佳诱导方案。近期我国中山大学肿瘤防治医院向燕群教授及夏伟雄教授团队发表在JAMA ONCOLOGY的前瞻性研究首次比较紫杉醇、顺铂和卡培他滨（TPC）方案与顺铂和氟尿嘧啶（PF）方案作为IC联合同步放化疗的疗效和安全性，并发现对IVA至IVB期鼻咽癌患者进行2个周期的TPC诱导化疗，与2个周期的PF治疗相比，可以提高无失败生存率，而且没有增加毒性。

研究背景

鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽上皮的恶性肿瘤。诱导化疗（IC）联合以铂类为基础的同步放化疗（CRT）是治疗指南推荐的非转移性III至IV期鼻咽癌的新标准。包括鼻咽癌在内的局部晚期头颈部癌症，顺铂、紫杉醇和卡培他滨药物的三联诱导方案可能比顺铂和氟尿嘧啶（PF）更有效。与氟尿嘧啶相比，卡培他滨对晚期鼻咽癌显示出强大的肿瘤活性，且毒性较小，且其可用于口服，更为方便、患者依从性好，是一种很有前景的肿瘤化疗剂。目前NPC的最佳诱导方案仍不清楚。缺乏比较不同IC方案的前瞻性数据。因此，开展了一项多中心、开放标签、随机临床3期试验，比较紫杉醇、顺铂和卡培他滨（TPC）方案与PF方案作为IC联合CRT治疗局部晚期NPC患者的疗效和安全性。研究只招募了IVA至IVB期的患者参加这项试验。

研究方法

这项随机、开放标签的3期临床试验，招募了中国4家医院非角化性IVA至IVB鼻咽癌患者。患者被随机分配（1:1）接受两个21天周期的TPC（具体方案为静脉注射紫杉醇150毫克/平方米，第1天；静脉注射顺铂60毫克/平方米，第1天；口服卡培他滨1000毫克/平方米，每天两次，第1-14天）或PF（静脉注射顺铂100毫克/平方米，第1天；氟尿嘧啶800毫克/平方米，每天1-5天）诱导化疗，随后进行放化疗。

肿瘤反应是根据实体瘤反应评价标准1.1版（RECIST v1.1）来评估的。治疗过程中的急性毒性反应用《不良事件通用术语标准》第4.0版进行分级。晚期放射毒性（放射治疗后3个月发生的并发症）用肿瘤放射治疗小组的晚期放射发病率评估方案进行评估。

主要终点是意向性治疗人群中的无失败生存期(FFS）。次要终点包括无远处转移生存率、无局部复发生存率、总生存率、肿瘤反应和安全性。

研究结果

在2016年10月20日至2019年8月29日期间，238名符合条件的患者（187人[78.6%]；中位年龄，45岁[范围，18-65岁]），招募并随机分配接受TPC（n = 118）或PF（n = 120）（图1，表1）。

图1. 患者筛选示意图

表1. 基线人口学和疾病特征

疗效

在CRT后12周，TPC组比PF组有更多的患者显示出完全反应（118人中的111人 [94.1%] vs 120人中的102人 [85.0%]；P = 0.04）。中位随访时间为48.4个月（IQR，39.6-53.3个月）。63名患者出现疾病复发或死亡（TPC组22人；PF组41人）。

TPC组的3年FFS率为83.5%（95%CI 77.0%-90.6%），而PF组为68.9%（95%CI 61.1%-77.8%）（分层HR=0.47；95%CI 0.28-0.79；P = 0.004）（表2和图2A）。与PF治疗相比，用TPC方案治疗可使疾病治疗失败的风险降低53%。

TPC组的3年无远处转移生存率（91.4% ，95% CI 86.4%-96.6%]）明显高于PF组（80.4% ，95% CI 73. 6%-87.9%]）（表2）；TPC组118名患者中有12名（10.2%）和PF组120名患者中有23名（19.2%）出现远处转移（分层HR= 0.49，95% CI 0.24-0.98；P = 0.04）（图2B）。

同样，TPC组的3年无复发生存率（93.8%，95%CI 89.5% - 98.4%）也明显高于PF组 （87.4% ，95% CI 81.4%-93%）（表2）；PF组120名患者中有18名（15.0%）和TPC组118名患者中有8名（6.8%）出现局部复发（分层HR = 0.40 [95%CI, 0.18-0.93]; P = 0.03）（图2C）。TPC组118名患者中有6人（5.1%），PF组120名患者中有13人（10. 8%）死亡（分层HR =0.45，95%CI 0.17-1.18；P = 0.10）（图2D）。

图2. 意向治疗人群生存率的Kaplan-Meier分析

表2. 治疗的疗效

安全性

所有患者都发生了急性不良事件（表3）。TPC组有68名患者（57.6%）有3到4级的急性不良事件，而PF组有79名患者（65.8%）。最常见的3-4级不良事件是粘膜炎（TPC，33 [28.0%] vs PF，34 [28.3%]）、恶心（TPC，18 [15.3%] vs PF，25 [20.8%]）、呕吐（TPC，22 [18.6%] vs PF，19 [15.8%] ）和中性粒细胞减（TPC，15 [12.7%] vs PF，22 [18.3%]）。在PF组有1例5级不良事件：治疗相关的急性肾衰竭而死亡。

表3. 治疗相关的急性不良事件

结论

这项随机临床试验发现，对IVA至IVB期鼻咽癌患者进行2个周期的TPC诱导化疗，与2个周期的PF治疗相比，可以提高无失败的生存率，而且没有增加毒性。

讨论

研究显示，TPC的IC治疗改善了FFS，但毒性没有增加。并且TPC组的远处转移和局部复发的发生率低于PF组，但TPC对早期OS的影响并不显著。

诱导化疗联合CRT已经成为局部晚期鼻咽癌的新治疗标准。一项涉及8214名患者的个体数据荟萃分析表明，对于OS来说，使用基于卡培他滨药物的IC方案比不使用卡培他滨药物的IC方案更好。我们的研究结果与其一致：顺铂和氟尿嘧啶加一个卡培他滨药物治疗晚期头颈癌的生存率优于PF方案。

本试验中，IC和CC的周期从传统的3个周期减少。两个周期的IC耐受性良好，并且与随后累积的顺铂的给药量有关。在NPC-9901和NPC-9902试验的汇总分析中，接受2个周期的顺铂（100mg/m²）与接受3个周期的队列之间没有区别。最新的评论和指南建议，顺铂的累积剂量为200mg/m²可能是最佳的阈值。另一项最新的随机2期非劣效试验也显示，对于Epstein-Barr病毒DNA水平低于4000拷贝/毫升的患者，2个周期的三周顺铂，不劣于3个周期。

这项试验记录了TPC组和PF组相似的急性毒性和晚期放疗毒性。3年的FFS率与研究IC（多西紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶以及吉西他滨和顺铂）在NPC的CRT中的益处的里程碑式的试验报告相似，而本试验中观察到的3-4级急性毒性反应较少。

局限性方面，（1）所有的研究参与者都来自中国的流行地区；（2）本研究排除了儿童、青少年和老年鼻咽癌患者；（3）TPC方案对早期OS的影响并不显著；（4） IC的最佳周期数仍不清楚。故而我们启动了一项非劣效性3期试（ChiCTR1800018417），比较2个周期的IC与3个周期的CRT疗效。

参考文献

Li W-Z, Lv X, Hu D, et al. Effect of Induction Chemotherapy With Paclitaxel, Cisplatin, and Capecitabine vs Cisplatin and Fluorouracil on Failure-Free Survival for Patients With Stage IVA to IVB Nasopharyngeal Carcinoma: A Multicenter Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Epub ahead of print 24 March 2022. DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.0122.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

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