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【AACR 2022】乳腺癌内分泌治疗亮点汇总——转化研究系列（上）

2022年04月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤科学盛会。从人口科学及预防，到癌症生物学、转化医学和临床研究，再到生存和科学倡导，AACR年会为我们展现了世界各地癌症研究机构的卓越成果。2022年AACR年会将于美国时间4.8-4.13召开，近期部分摘要已发布，本期内容【肿瘤资讯】为您整理了乳腺癌内分泌治疗亮点汇总——转化研究系列（上）！

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限制肾上腺素合成的HSD3B1基因型与激素非依赖性子宫内膜癌、乳腺癌的相关性^[1]

乳腺癌和子宫内膜癌可根据其激素依赖性分为不同的亚型，如乳腺癌可分为雌激素受体(ER)阳性与ER阴性，子宫内膜癌可分为低度恶性与高度恶性。基因HSD3B1编码类固醇代谢酶3β-羟类固醇脱氢酶1，该酶是催化肾上腺前体类固醇转化为强效雄激素和雌激素的关键步骤。HSD3B1中缺失编码的生殖系变体rs1047303之间的关联被描述为影响去势抵抗性前列腺癌的结局，并与绝经后乳腺癌中ER阳性相关。促进肾上腺素合成的1245 C等位基因能够帮助肾上腺前体产生更多的雄激素和雌激素，而限制肾上腺素合成的1245A等位基因可限制了这一反应途径。使用来自癌症基因组图谱的TCGA-UCEC和TCGA-BRCA项目的数据，调查了限制肾上腺素合成的rs1047303基因型与激素驱动的子宫内膜癌和乳腺癌基因组簇相关性。

研究人员确定了不同肿瘤亚型的基因型频率，通过Sanchez-Vega等人的基因组分析进行分类。限制肾上腺素合成的HSD3B1(1245A)等位基因簇高拷贝数（CN）与子宫内膜癌相关（OR= 1.59，95%CI 1.12-2.26，P = 0.0098），主要为浆液性和高级别子宫内膜癌组成，其雌激素依赖性低于低级别子宫内膜样肿瘤。同样，限制肾上腺素合成的HSD3B1(1245A)与乳腺癌的基底亚型相关（OR =1.54，P = 0.0057），该亚型大部分为ER阴性，与已知的浆液型子宫内膜癌具有相同的基因组特征。

最后，研究人员调查了英国生物样本库中子宫内膜癌患者的总生存期，发现限制肾上腺素合成的HSD3B1(1245A)纯合子患者的总生存期（HR=1.39，P = 0.00049）和癌症特异性生存期（HR =1.39，P= 0.0013）更差。这一发现与富集a等位基因中高CN亚型子宫内膜癌更具侵袭性一致。

综上所述，这些发现提示，通过rs1047303基因型限制与促进肾上腺素生成，在前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌等至少三种不同的常见激素相关类型癌症的发生和/或结局中发挥作用。

通过调节脂肪酸代谢，雄激素受体相关转录因子驱动雄激素受体阳性乳腺癌的肿瘤生长^[2]

尽管乳腺癌的治疗取得了许多进展，但它仍然是全球女性癌症相关死亡的第二大原因。大量患者因为发生复发，最终死于晚期转移性疾病。超过70%的转移性乳腺癌（mBC）表达雄激素受体（AR），这代表着是抗激素治疗的潜在靶点。在乳腺癌中，AR被认为直接与相关转录因子（ARaTF）相互作用，然而ARaTF的功能作用及其与AR的相互作用仍有待阐明。研究人员发现AR表达与患者的ARaTF高度相关。

为了研究其驱动肿瘤发生和转移生长的功能作用，研究者使用了来源于液体活检mBC的患者来源异种移植细胞系，其反映了高度异质性疾病。并且通过基因操作的PDX细胞模型，证明了ARaTF的抑制显著减少体内AR阳性（AR +）BC细胞的肿瘤生长。值得注意的是，在AR阴性细胞模型中观察到相反的表型，表明当AR不存在时具有肿瘤抑制功能。机制上，研究人员发现ARaTF调节关键的代谢过程：

AR的药理学抑制或AraTF沉默将限制线粒体呼吸活性导致能量产生下降；
ARaTF正调控AR+BC参与脂肪酸从头合成的酶编码基因；
CD36脂肪酸转运蛋白上调促进脂肪酸摄取，以作为ARaTF下调后的代偿途径，当消除AR+BC细胞中CD36的表达将显著降低了ARaTF下调后的细胞活力。

这些发现表明，在营养耗尽的环境中，脂质和能量代谢受到ARaTF的转录调控，其有利于细胞存活，从而有利于转移生长。这些发现提供了关于ARaTF调节AR + 乳腺癌脂肪生成代谢特征的功能作用机制，并可能有助于确定从抗雄激素治疗中获益的患者。

雄激素分泌水平升高促进三阴性乳腺癌的抗增殖作用^[3]

内分泌治疗对三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效较差，但原因尚不清楚。然而，体外实验表明，这些疗法可能对炎性乳腺癌（最具侵袭性的乳腺癌类型）有益。为此，本研究的目的是确定为什么这些疗法对TNBC的有效性较差。为此，研究评价了度他雄胺（一种5α-还原酶抑制剂）和阿那曲唑（一种芳香化酶抑制剂）在三种TNBC细胞系SUM-149、SUM-159和MDA-MD-231以及另一种无TNBC细胞系MCF-7中的疗效，并进行睾酮（T）和脱氢睾酮（DHT）检测。

首先，测定了两种化合物体外半数有效浓度（EC-50）测定的灵敏度。从该分析中获得的结果显示每种化合物的有效浓度为1 μM。然后，进行细胞增殖试验。将细胞接种于96孔板中，加入1 μM浓度的度他雄胺和阿那曲唑24h。之后，收集培养基，通过扩增酶免疫分析法测定E1SO4、E2、T和DHT的激素分泌。

结果显示，两种处理的TNBC细胞系均显著降低约50%，但MDA-231除外，其耐药性更强，其增殖只降低约20%。然而，MCF-7细胞系的增殖增加了约20%。关于激素分泌，度他雄胺和阿那曲唑处理促进TNBC细胞系中T和DHT水平显著升高，而在MCF-7中观察到显著降低。因此，雄激素分泌的增加与度他雄胺和阿那曲唑在TNBC细胞系中的抗增殖作用有关。然而，这两种处理也导致所有细胞系中E1SO4和E2水平的增加，在MCF-7中这种增加更大。因此，尽管内分泌治疗在体外条件下可能是有效的，细胞将能够分泌雌激素，以便存活和增殖，并限制这些治疗的有效性。

总之，度他雄胺和阿那曲唑通过增加雄激素的分泌水平促进细胞增殖的减少。这些治疗与雌激素分泌的强效抑制剂联合使用可能是TNBC的一种有前景的治疗方法。

参考文献

[1] Jeffrey M. McManus, Roberto Vargas, et al. Association between adrenal-restrictive HSD3B1 inheritance and hormone independent subtypes of endometrial and breast cancer. 2022 AACR abs 647.

[2] Sarah-Jane Neuberth, Corinna Schumacher, Marteinn Thor Snaebjörnsson, et al. An androgen receptor-associated transcription factor regulates fatty acid metabolism driving tumor growth in androgen receptor-positive breast cancer. 2022 AACR abs 652.

[3] Sara Caceres, Belen Crespo, Angela Alonso-Diez, et al. Increased androgen secreted levels promote anti-proliferative effects on triple negative breast cancer. 2022 AACR abs 5281.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo