程序性死亡配体-1（PD-L1）经常在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中过表达，并作为治疗目标和预测性生物标志物。在既往的研究中，专家们发现帕博利珠单抗或与联合化疗对头颈部鳞状细胞癌具有协同作用，应用效应值得探索[1]。近日，肿瘤学国际权威刊物Journal of Clinical Oncology上全文发表了基于KEYNOTE-048临床研究方案，发现帕博利珠单抗单独或与化疗联合治疗在复发或转移性头颈部鳞癌患者中，随着PD-L1表达的增加，观察到帕博利珠单抗或帕博利珠单抗-化疗组的疗效增加，故PD-L1的表达可能有助于治疗决策的选择[2]。
研究背景
程序性死亡配体-1（PD-L1）经常在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中过表达，并作为治疗目标和预测性生物标志物。抗PD-1抗体帕博利珠单抗和纳武单抗在包括HNSCC在内的几种PD-L1过表达的癌症中表现出抗肿瘤活性和可接受的安全性。在帕博利珠单抗试验中，PD-L1的表达是通过肿瘤比例得分（TPS）或综合阳性评分（CPS）评价。
帕博利珠单抗在复发性或转移性（R/M）HNSCC中产生持久的反应和强大的抗肿瘤活性，在PD-L1富集的人群中观察到更大的益处。III期KEYNOTE-048研究调查了以前未经治疗的R/M HNSCC的帕博利珠单抗或帕博利珠单抗-化疗与西妥昔单抗-化疗的对比。在PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1和总人群中评估了疗效，并确立了帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗-化疗作为大多数R/M HNSCC患者的标准治疗方法。为了进一步描述PD-L1表达的影响，我们对KEYNOTE-048中PD-L1 CPS<1和CPS 1-19的入组人群的疗效进行事后分析。
研究方法
随机、开放、III期KEYNOTE-048研究的设计已被报道。符合条件的病人有口咽、口腔、下咽或喉部的复发性和/或转移性鳞状细胞癌，均无法通过局部治疗治愈。患者被1:1:1分配到帕博利珠单抗、帕博利珠单抗加铂类和氟尿嘧啶（帕博利珠单抗-化疗）或EXTREME（西妥昔单抗加铂类和氟尿嘧啶方案；西妥昔单抗-化疗）。PD-L1的表达由实验室评估，使用的方法是PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Agilent, Santa Clara, CA)，并按CPS进行分类。
KEYNOTE-048的主要分析总体、PD-L1 CPS ≥1和CPS ≥20人群的主要终点OS和无进展生存期（PFS）以及次要终点ORR和安全性。PD-L1 CPS<1和CPS 1-19亚组的疗效结果（OS、PFS和ORR）没有预先规定。PFS和ORR由RECIST v1.1评估。
研究结果
在入组的 882 名参与者中，301 人被随机分配到帕博利珠单抗组，281 人被随机分配到帕博利珠单抗-化疗组，300 人被随机分配到西妥昔单抗-化疗组。PD-L1 CPS<1的患者128 名 (14.5%)，CPS 1-19的患者373 名 (42.3%)，CPS ≥20的患者381 名 (43.2%)。（具体可见图1）
图1 试验概况图
帕博利珠单抗 vs 西妥昔单抗-化疗
在PD-L1 CPS <1亚组中，帕博利珠单抗 vs 西妥昔单抗-化疗中位总生存期为7.9个月vs 11.3个月（HR = 1.51 ，95% CI 0.96-2.37，图2A和表1），中位PFS为2.1个月 vs 6.2个月（HR = 4.31；95%CI，2.63到7.08；P = 1.000000；图3A和表1）。帕博利珠单抗的中位反应时间（TTR）为1.9（1.7-2.1）个月，而西妥昔单抗-化疗组为2.1（1.9-4.9）个月。帕博利珠单抗的ORR为4.5%（n = 2，95% CI 0.6-15.5），而西妥昔单抗-化疗的ORR为42.2%（n = 19，95% CI 27.7-57.8）（表2）。
在PD-L1 CPS 1-19亚组中，帕博利珠单抗和西妥昔单抗-化疗中位总生存期为10.8个月vs 10.1个月（HR = 0.86 ，95% CI, 0.66-1.12 ，图2B,表1）；中位PFS为2.2个月 vs 4.9个月（HR=1.25；95%CI 0.96-1.61；P =0.95093；图3B和表1）。帕博利珠单抗的中位TTR为2.2（2.0-7.6）个月，西妥昔单抗-化疗为2.1（1.3-10.4）个月。在PD-L1 CPS 1-19亚组中，帕博利珠单抗的ORR为14.5%（n = 18；95% CI 8.8-22.0），而西妥昔单抗-化疗的ORR为33.8%（n = 45；95% CI 25.9-42.5）（表2）。
在最终分析中，PD-L1 CPS≥20的亚组的OS结果已经公布，帕博利珠单抗和西妥昔单抗-化疗组的中位PFS为3.4个月vs 5.3个月（HR=0.99；95%CI 0.76-1.29；P =0.46791；图3C和表1）。
图2 Kaplan-Meier 评估总生存期
表1: 接受帕博利珠单抗与西妥昔单抗-化疗的受试者中 PD-L1 亚组的总生存期和无进展生存期
表2: PD-L1 CPS 亚组的肿瘤反应总结
帕博利珠单抗-化疗与西妥昔单抗-化疗
在PD-L1 CPS<1亚组中，帕博利珠单抗-化疗 vs 西妥昔单抗-化疗中位总生存期为11.3个月 vs 10.7个月（HR = 1.21 ，95% CI 0.76-1.94， P = 0.78932，图2C，表3）；中位PFS为4.7个月vs 6.2个月（HR = 1.46；95%CI 0.93-2.30；P =0 .94898；图3D和表3）。帕博利珠单抗-化疗组的中位TTR为2.2（范围，2.1-3.4）个月，而西妥昔单抗-化疗组为2.1（范围，1.9-4.9）个月（表2）。
在CPS 1-19亚组中，帕博利珠单抗-化疗 vs 西妥昔单抗-化疗中位总生存为12.7个月 vs 9.9个月（HR = 0.71，95% CI 0.54-0.94，P= 0.00726 ，图2D和表3）；两者的中位PFS为4.9个月（HR = 0.93；95%CI 0.71-1.21；P =0 .29189；图3E和表3）。帕博利珠单抗-化疗的中位TTR为2.1（范围，1.9-6.1）个月，西妥昔单抗-化疗为2.1（范围，1.3-10.4）个月（表2）。
在PD-L1 CPS≥20的亚组中，帕博利珠单抗-化疗 vs西妥昔单抗-化疗的中位PFS为5.8个月 vs 5.3个月（HR = 0.76；95% CI 0.58-1.01；图3F和表3）。
图3: 根据 RECIST v1.1 通过盲法独立中央审查评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 估计值
表3: 接受帕博利珠单抗化疗与西妥昔单抗化疗的参与者中 PD-L1 亚组的 OS 和 PFS
结论
随着PD-L1表达的增加，观察到帕博利珠单抗或帕博利珠单抗-化疗的疗效增加。来自PD-L1 CPS 1-19亚组的结果支持之前关于PD-L1 CPS< 1肿瘤患者使用帕博利珠单抗单药和帕博利珠单抗-化疗的治疗获益的结论。
在KEYNOTE-048的主要分析中，在PD-L1 CPS ≥ 20和CPS ≥ 1人群中，一线帕博利珠单抗单药治疗的OS比西妥昔单抗-化疗有明显的临床意义的改善，在总体、CPS ≥ 20和CPS ≥ 1人群中，帕博利珠单抗-化疗也是如此。在PD-L1 CPS 1-19亚组中，帕博利珠单抗-化疗与西妥昔单抗-化疗相比，显示出OS优势，这也反映在12个月OS率上。在PD-L1 CPS < 1亚组中，无论是帕博利珠单抗单药治疗还是帕博利珠单抗-化疗都没有显示出比西妥昔单抗-化疗的OS获益。
尽管在PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1和总人群中，OS和PFS的预指定分析的明确结果是CPS<1和CPS 1-19亚组没有被预先指定，也没有进行假设检验。因此，这里报告的P值表明了终点（OS或PFS）与治疗效果之间的关联强度，但不能得出明确的结论。
在第二次中期分析中，在PD-L1 CPS ≥ 20人群中使用帕博利珠单抗单药治疗，或在CPS ≥ 20或总人群中使用帕博利珠单抗-化疗，没有观察到PFS的改善，这在KEYNOTE-048中是确定的。同样，在最终分析中，在PD-L1 CPS 1-19或CPS<1亚组中使用帕博利珠单抗单药治疗或帕博利珠单抗-化疗也没有观察到PFS的改善。尽管目前的分析结果阐明了基于帕博利珠单抗的疗法的疗效，但临床医生需要进行个性化的治疗，以最适合个体患者的特点和需求。
总的来说，这项分析显示，随着PD-L1表达的增加，帕博利珠单抗的疗效有增加的趋势。鉴于样本量较小，应谨慎解释PD-L1 CPS<1亚组的治疗比较，而PD-L1 CPS 1-19亚组的规模与CPS ≥ 20亚组相似。此外，PD-L1 CPS<1分组的各组基线特征不平衡，可能是由于小分组的随机变化，导致PD-L1相关特征的不平衡，如亚临床、疾病阶段和吸烟状况。当PD-L1表达最高时，治疗效果最明显。
尽管这些研究结果支持PD-L1表达作为HNSCC的预测性生物标志物的效用，但也可能有PD-L1低表达或不表达的患者从ICI中获益。KEYNOTE-012的生物标志物分析表明，炎症标志物（基因表达谱和PD-L1）和肿瘤突变负担可能作为预测帕博利珠单抗反应的独特和互补的生物标志物，但需要在更大的研究中进行验证。PD-L1染色与治疗受益缺乏相关性的另一个潜在解释是PD-L1表达的瘤内异质性。
在PD-L1 CPS 1-19肿瘤患者中，帕博利珠单抗单药和帕博利珠单抗-化疗都表现出活性。与西妥昔单抗-化疗相比，在PD-L1 CPS 1-19亚组中，帕博利珠单抗-化疗改善的OS在数量上更多。在PD-L1 CPS<1的患者中，无论是帕博利珠单抗单药还是帕博利珠单抗-化疗都没有显示出比西妥昔单抗-化疗更多的益处。
局限性方面，部分组别的样本数量太少，PD-L1 CPS <1亚组分析因参与者人数少而受到限制，其所得结果需谨慎分析。
1. Seiwert TY, Burtness B, Mehra R, et al. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1b trial. The Lancet Oncology 2016; 17: 956–965.
2. Burtness B, Rischin D, Greil R, et al. Pembrolizumab Alone or With Chemotherapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in KEYNOTE-048: Subgroup Analysis by Programmed Death Ligand-1 Combined Positive Score. JCO 2022; JCO.21.02198.
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