脑转移是肺癌中常见且备受关注的远处转移部位之一，约44%晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生脑转移，而脑部也是间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期NSCLC患者的常见转移部位。目前，ALK阳性NSCLC脑转移患者临床现状如何呢？其主要的治疗方式有哪些？布格替尼为该类人群带来怎样的获益？【肿瘤资讯】特别邀请北京大学肿瘤医院方健教授为大家做详尽介绍。
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科 科主任
主任医师 、硕士研究生导师
北京肿瘤防治研究会 副会长
北京肿瘤防治研究会 肺癌分委会 主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国抗癌协会老年专业委员会执行委员
国家药监局药品审评专家
ALK+NSCLC脑转移患者的临床现状
方健教授：ALK融合在NSCLC中发生率约为4%左右，其往往被称为NSCLC的“钻石突变”。因ALK融合患者使用ALK-TKI疗效可观，经过有效的靶向治疗，很多患者能够获得5年或7年以上的生存期。临床上，脑转移非常常见，特别是晚期NSCLC患者，其脑转移率高达44%[1]，其中，20%~30%的ALK阳性NSCLC在诊断时即发现脑转移[2]，且因ALK阳性NSCLC患者生存特点，随着病程的发展，晚期患者的脑转移发生率更高。因此，对于ALK阳性NSCLC脑转移患者具有恶性程度高、生存期短等特点。2021ESMO数据报道ALK阳性NSCLC患者3年以及5年累计脑转移发病率分别为53%和62%[3]。
图1 5年脑转移发生率
临床研究及实践证明，肺癌脑转移患者预后较差，生存质量下降、生存期缩短。例如，脑转移导致患者出现严重的神经功能损伤和认知障碍，严重降低患者的生活质量，肺癌脑转移患者自然平均生存时间仅1~2个月[4]。目前，虽然针对肺癌脑转移的治疗手段有外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗等，但仍无法彻底改善肺癌脑转移患者的生存质量[5]。
图2 脑转移并发症
此外，对于脑转移患者无论采用何种治疗方式，其与未发生脑转移的患者相比，诊疗成本均大幅增加。现有数据表明，相比脑转移发生前，脑转移发生后患者每年的诊疗成本高出110758.5元（15464€）[6]。
图3 无脑转移 vs 脑转移医疗成本
因此，临床上亟需有效的药物改善肺癌脑转移患者的生存质量，延长其生存期，降低其诊疗成本。
ALK+NSCLC脑转移患者的治疗现状
方健教授：目前，ALK阳性脑转移患者主要采用ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗，随着ALK-TKI的不断研发及临床应用，ALK阳性NSCLC脑转移患者的无疾病进展期（PFS）及总生存期（OS）得以显著延长[7,8]。目前，ALK-TKI有一代的克唑替尼；二代的阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，以及国外已有临床应用但未在我国上市的布格替尼（Brigatinib）；三代TKI洛拉替尼（Lorlatinib）。由于一代TKI克唑替尼血脑屏障透过率低，无法达到颅内控制疾病所需的暴露量，因此其治疗后最常见的疾病进展部位是中枢神经系统，即出现脑转移。而二代TKI，例如布格替尼对ALK阳性NSCLC脑转移患者展现出良好的疗效。临床研究显示，一线使用布格替尼的中位PFS为24个月，颅内客观缓解率（ORR）为78%。
布格替尼在ALK+NSCLC脑转移患者中展现良好疗效
方健教授：ALTA-1L研究是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在头对头比较布格替尼与第一代AL-TKI克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究针对脑转移亚组分析了颅内ORR，颅内PFS以及脑转亚组人群的OS数据，全面的揭示了布格替尼针对脑转移患者的疗效。
该研究的主要研究终点：独立评审委员会（BIRC）评估的布格替尼的中位无进展生存期（mPFS）为 24.0个月，克唑替尼的mPFS为11.1个月（HR=0.48 p< 0.0001）。研究者评估的PFS中，布格替尼的mPFS为30.8个月，克唑替尼的mPFS为9.2个月（HR=0.43 p<0.0001）。无论是研究者还是BIRC的研究结果，布格替尼与克唑替尼相比，布格替尼的PFS均展现显著优势[9]。
图4 BIRC评估PFS
图5 研究者评估PFS
值得注意的是，在ALTA-1L研究中的脑转移数据。BIRC评估的两组均有1/3以上的患者基线伴脑转移（布格替尼：47/137；克唑替尼：49/138）。对于基线具有可测量脑转移病灶的患者，BIRC评估的布格替尼治疗组确认的颅内ORR（iORR）达78%（95%Cl 52%~94%），克唑替尼治疗iORR达26%（95%Cl 10%~48%），而对于基线任意脑转移患者，BIRC评估的iORR分别为：布格替尼治疗组达74%（95%Cl 66%~81%），克唑替尼治疗组达62%（95%Cl 53%~70%）。基线任意脑转移患者的mPFS获益，布格替尼也体现了良好的疗效，BIRC评估的基线任意脑转移亚组mPFS达24.0个月（18.4个月~NR），而克唑替尼治疗组mPFS为5.6个月（3.8个月~9.4个月）（HR=0.25 95%Cl 0.14~0.46 p< 0.0001）[9]。
图6 BIRC评估的基线伴脑转移的患者的PFS
此外，ALTA-1L研究中，还分析了BIRC评估的颅内PFS（iPFS数据）。对于基线任意脑转移的患者，接受布格替尼治疗后中位颅内PFS达24.0个月（12.9个月~30.8个月），而克唑替尼治疗组的中位颅内PFS为5.5个月（3.7个月~7.5个月）（HR=0.29 95%Cl 0.17~0.51 p<0.0001）。
图7 BIRC评估基线伴脑转移患者的iPFS
对于ITT人群，接受布格替尼治疗后中位颅内PFS达44.1个月（32.2个月~NE）；而接受克唑替尼治疗后中位颅内PFS为21.2个月（12.9个月~35.9个月），布格替尼相对于克唑替尼，颅内无疾病进展风险降低了56%（HR=0.44）。
图8 ITT人群iPFS
布格替尼针对与脑转移患者的疗效除了颅内的缓解外，我们还关注这部分患者的生存获益。我们看到针对于基线伴脑转移的患者，接受布格替尼治疗后4年的OS仍达71%（95%Cl 53%~83%），而克唑替尼组为44%（95%Cl 28%~59%） (HR=0.43 95%Cl 0.21~0.89 p=0.020) [10]。
图9 基线伴脑转移患者的OS
综上所述，布格替尼对于一线ALK+NSCLC伴脑转移的患者颅内疗效无论是颅内病灶缓解还是PFS均显著优于克唑替尼，且最终可转化为OS的获益。
布格替尼不仅在ALK阳性的NSCLC的一线治疗中展现出良好疗效，临床研究表明，布格替尼对前期接受过ALK-TKI治疗或历经多线治疗的ALK阳性NSCLC患者，具有较好的临床疗效且安全性良好[11]。未来，期待布格替尼早日在我国获批，助力满足ALK+NSCLC患者临床需求，丰富临床治疗手段，早日惠及广大患者。
对于ALK阳性脑转移NSCLC的疗效三代ALK-TK表现不同：一代ALK-TKI克唑替尼由于血脑屏障透过率低，易出现脑转移；而第二代ALK-TKI阿来替尼、塞瑞替尼以及布格替尼等耐受性良好，并表现出较佳的颅内活性；第三代ALK-TKI洛拉替尼亦显示出重要的颅内活性，包括高应答率和更长的颅内进展时间。随着ALK-TKI的不断研发及临床应用，虽然ALK阳性NSCLC脑转移患者的颅内PFS及总OS得以显著延长，但仍需大规模的临床研究验证这些药物在脑转移治疗中的地位。
[1] 李汶倩,白日兰,崔久嵬.驱动基因阳性肺癌脑转移患者的靶向治疗进展[J].中国肺癌杂志,2019,22(11):719-726.
[2] Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non- small-cell lung cancer[J]. Nature, 2007, 448(7153) : 561-566．
[3] Maisha T. Chowdhury，et,al. 2021.ESMO. e-Poster 1356P.
[4] Guérin A, Sasane M, Zhang J, et al. Brain metastases in patients with ALK+ non-small cell lung cancer: clinical symptoms, treatment patterns and economic burden. J Med Econ. 2015 Apr;18(4):312-22.
[5] 中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志,2021,43(3):269-281.
[6] Isla D, Massuti B, Lázaro M, et al. Cost analysis of the management of brain metastases in patients with advanced ALK+ NSCLC: alectinib versus crizotinib. Lung Cancer Manag. 2020 Mar 4;9(1):LMT28. doi: 10.2217/lmt-2019-0011.
[7] 尹强,刘群,李文良,王晓光.ALK融合基因阳性非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展[J].中国肿瘤临床,2020,47(02):95-98.
[8] 吕嘉林,张权,秦娜,等.ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者的治疗[J].中国肺癌杂志,2016,19(8):519-524.
[9] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ,et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020 Nov 1;38(31):3592-3603.
[10] Popat,et,al.2021 ESMO Poster 1195P.
[11] Popat S, Brustugun OT, Cadranel J, et al. Real-world treatment outcomes with brigatinib in patients with pretreated ALK+ metastatic non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2021 Jul;157:9-16.
审批编号：VV-MEDMAT-64624
审批日期：2022年3月
排版编辑：YJK
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