马吉妥昔单抗是Fc段工程化改造的抗HER2单克隆抗体，SOPHIA研究显示，马吉妥昔单抗是首个与曲妥珠单抗头对头比较且证实优效性的抗HER2单克隆抗体。其研究结果于2021年1月在JAMA Oncology杂志以及2021年SABCS大会发布。马吉妥昔单抗中国桥接研究结果即将公布，本期我们特邀中国科学院大学附属肿瘤医院陈占红教授就SOPHIA研究系列结果进行解读。
一、SOPHIA研究背景
马吉妥昔单抗是在中国仓鼠卵巢细胞中生成的人鼠嵌合型Fc段工程改造的IgG1κ单克隆抗体，马吉妥昔单抗的可变结构域来源于与曲妥珠单抗相同的鼠前体(4D5)，与HER2胞外域Ⅳ结合。马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗不同之处在于，其对Fc区域的改造，替换野生型IgG1 5个氨基酸(L235V、F243L、R292P、Y300L和P396L),旨在增加激动型FcγⅢa受体(CD16A)亲和力，降低抑制型FcγⅡb受体(CD32B)亲和力，从而增强固有免疫和适应性免疫1。
免疫效应细胞上表达3种Fcγ受体(CD16A、CD32A和CD32B)通过抗体来调节细胞活化2，CD16A可通过固有免疫细胞触发抗体依赖性的细胞毒作用(ADCC)3-4。CD16A第158位氨基酸有两种类型(V/F)，其中携带F基因型占比85%。V(缬氨酸)IgG1亲和力强，但F(苯丙氨酸)亲和力相对较弱5。临床前研究结果显示：相较于曲妥珠单抗，马吉妥昔单抗HER2受体结合能力不变，但Fc段CD16A-158F亲和力增加6.6倍，CD32B亲和力降低8.4倍，自然杀伤细胞(NK细胞)介导的ADCC效应更强6(见图1)。
二、SOPHIA研究设计
2.1研究设计
SOPHIA研究是一项国际、随机、阳性对照、开放标签的Ⅲ期临床研究，17个国家166家研究中心参与，2015年7月~2018年10月共纳入536例HER2阳性晚期乳腺癌患者。1:1随机分为马吉妥昔单抗+化疗组(n=266)和曲妥珠单抗+化疗组(n=270),按照转移部位数(≤2、>2)、转移治疗线数(≤2、>2)和化疗方案(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨和长春瑞滨)进行分层，持续用药直至疾病进展或不能耐受的毒性或死亡等。主要终点为独立中心影像盲态评估(CBA)无进展生存期(PFS)和生存时间(OS)，次要终点是研究者自评PFS和客观缓解率(ORR)。
2.2患者特征
SOPHIA研究纳入患者为≥18岁HER2阳性晚期乳腺癌患者，中位年龄为55-56岁；既往接受≥2线抗HER2靶向治疗后进展，转移阶段既往接受≤3线治疗的患者。53%-59%患者既往接受新辅助/辅助治疗，几乎100%的患者既往接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，91%的患者接受过T-DM1治疗；稳定性脑转移患者也可参加。
2.3治疗方案
马吉妥昔单抗：15mg/kg。每周期第一天静脉输注，输注时间至少120分钟，每周期为21天，如同时给予化疗和马吉妥昔单抗时，应先给予化疗。
曲妥珠单抗：初始剂量8mg/kg(输注时间需超过90分钟)，随后维持剂量6mg/kg(输注时间需超过30分钟)。每周期第一天静脉输注，每周期为21天。
化疗方案：卡培他滨1000mg/m2 PO BID，连续使用14天，每21天一个周期；艾立布林1.4 mg/m2、长春瑞滨25-30 mg/m2、吉西他滨1000 mg/m2，每周期的第1天和第8天静脉输注，每21天一个周期。
三、SOPHIA研究结果
3.1主要终点
3.1.1 CBA评估PFS
截止2018年10月10日，马吉妥昔单抗组79例患者仍继续接受治疗，CBA评估的中位PFS 5.8月(95%CI：5.52-6.97)，曲妥珠单抗组58例患者仍继续接受治疗，中位PFS 4.9月(95%CI：4.17-5.59)。相较曲妥珠单抗，马吉妥昔单抗组相对PFS风险降低24%(HR:0.76，95%CI：0.59-0.98，p=0.03)。
3.1.2 OS
截止2021年6月14日，马吉妥昔单抗组发生194例死亡事件，中位OS 21.6月(95%CI：18.89-25.07)，曲妥珠单抗组发生191例死亡事件，中位OS 21.9月(95%CI：18.69-24.18)，两组差异无统计学意义(HR:0.95，95%CI：0.77-1.77，p=0.62)。
3.2亚组分析
3.2.1 CD16A-158FF基因型患者PFS
截止2018年10月10日，马吉妥昔单抗组FF基因型患者发生48例PFS事件，中位PFS为8.2月(95%CI：5.52-10.51)，曲妥珠单抗组FF基因型患者发生43例PFS事件，中位PFS为5.6月(95%CI：4.50-8.31)。相较曲妥珠单抗，马吉妥昔单抗相对PFS风险降低31%(HR:0.69，95%CI:0.46-1.05，p=0.08)。
3.2.2 CD16A-158FF基因型患者OS
截止2021年6月14日，马吉妥昔单抗组FF基因型患者发生74例死亡事件，中位OS 23.6月(95%CI:18.63-32.76)，曲妥珠单抗组FF基因型患者发生69例死亡事件，中位OS 19.2月(95%CI:15.44-24.25),相较曲妥珠单抗，马吉妥昔单抗相对OS风险降低28%(HR:0.72，95%CI:0.52-1.00，p=0.05)。
3.3 安全性
马吉妥昔单抗组AE发生率98.5%，SAE发生率16.3%。曲妥珠单抗组AE发生率98.1%，SAE发生率18.4%。两组常见AE(≥20%)包括疲劳、恶心、中性粒细胞减少和腹泻以及呕吐(马吉妥昔单抗组)和贫血(曲妥珠单抗组)。两组常见SAE(≥5%)包括中心粒细胞减少和贫血以及疲劳(马吉妥昔单抗组)。因AE导致停药率相似(3%vs2.6%)。
四、总结
SOPHIA研究是第一个与曲妥珠单抗头对头比较且证实优效性的研究。相较曲妥珠单抗，马吉妥昔单抗可降低24%的PFS相对风险，且未增加AE。基于SOPHIA研究结果，2020年12月16日，美国FDA批准马吉妥昔单抗联合化疗治疗既往接受过两种或以上抗HER2治疗(至少一种用于转移性疾病)的转移性HRE2阳性乳腺癌患者。
马吉妥昔单抗通过工程改造技术使其与NK细胞的CD16A-158F亲和力增加，ADCC效应增强，相较曲妥珠单抗，CD16A-158FF基因型患者，PFS相对风险降低31%，OS相对风险降低28%，为未来马吉妥昔单抗针对基因型治疗奠定了一定的基础。
五、专家点评
马吉妥昔单抗产生ADCC效应细胞是NK细胞，随着颗粒酶和穿孔素等细胞毒性颗粒的释放，释放出IFN-γ和TNF-a等促炎细胞因子，促炎环境可调节其他免疫细胞群，从而产生“疫苗”作用10-11。SOPHIA研究证实，相较曲妥珠单抗，Fc段改造的马吉妥昔单抗组FF/FV基因型患者临床获益更大，进一步证实ADCC作用是单克隆抗体抗肿瘤的一个重要机制。
SOPHIA研究从2015年7月至2018年10月共纳入536例HER2阳性晚期乳腺癌患者，几乎100%的患者既往接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，91%的患者接受过T-DM1治疗。马吉妥昔单抗联合化疗仍取得不错的疗效(PFS =5.8月，OS=21.6月)。SOPHIA研究治疗方案虽然不符合当下最优治疗方案，但在当时不失为一种很好的选择，也是目前HER2阳性乳腺癌后线治疗的一种合理选择。
中国HER2阳性乳腺癌患者晚期二线治疗首选是吡咯替尼+卡培他滨。为了更符合中国国情，马吉妥昔单抗中国桥接研究从2020年2月至2021年2月共纳入123例既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或吡咯替尼等TKI治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。该项结果即将公布，期待马吉妥昔单抗能尽快在中国获批，为中国HER2阳性晚期乳腺癌患者提供一种新的治疗选择。
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ZMCNNP20220310006
ExpireDate2023/03/10
排版编辑：Frank
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