近年来，随着免疫疗法、小分子靶向治疗、细胞治疗等新型治疗药物或治疗手段的诞生，淋巴瘤诊疗模式已经从单纯的放化疗进入到精准化、个性化、多种治疗方式齐头并进的时代。靶向CD30的抗体偶联药物（ADC）维布妥昔单抗作为众多新药中的佼佼者，目前在CD30阳性淋巴瘤治疗中承担着非常重要的角色。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授与刘庭波教授围绕淋巴瘤诊疗现状、创新药的发展历程、CD30靶向治疗的应用价值展开精彩专访，详情如下。
二级教授、博导
福建医科大学医学部党委书记，协和医院淋巴瘤亚专科主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家
淋巴瘤诊断日渐精细化
沈建箴教授：我在协和医院工作38年，近几年来从血液科上百种血液病中逐渐开展了淋巴瘤诊断、治疗、基础研究、临床研究与教学等相关工作，体会非常深刻。近些年来，随着社会经济的发展、人均寿命的延长，我国淋巴瘤发病率呈现增加的趋势。淋巴瘤诊断非常复杂，大多数白血病可通过骨髓穿刺做出诊断，而淋巴瘤却极为不同。因为淋巴瘤可以发生在除了头发和指甲之外的全身任何部位，但也有别于实体瘤，实体瘤原发病灶可能就是发生肿瘤的器官或组织，比如乳腺癌、胃癌、肠癌、肺癌、宫颈癌、食道癌等，大多数情况都是原发于相应的部位。淋巴瘤与实体瘤之间也存在相似之处，比如都有分期。淋巴瘤分类分型多达100余种，所以这就需要我们潜心研究，遇到复杂、难治的情况时，能积累丰富的诊断和治疗经验。
全方位发展，助力实现淋巴瘤的“精准诊治”
沈建箴教授：近十年来，随着国家经济的发展，国家层面对医疗卫生事业投入越来越多，医疗卫生事业也迅速发展。然而，随着年龄的增长，老龄化社会的到来，恶性肿瘤日渐高发，严重威胁着人们群众的健康，这也引起了社会各界的广泛关注。但随着诊断和治疗水平的提高，恶性肿瘤包括淋巴瘤患者的生存获得了显著改善。
30年前，淋巴瘤诊断非常粗糙，而现如今淋巴瘤可以精准分类达100余种，并且也能对特殊类型的淋巴瘤做出明确诊断，比如乳腺假体相关淋巴瘤、EB病毒相关淋巴瘤等。更重要的是，我们现在可以通过更高水平的二代基因测序，检测患者的基因突变，进而能够做出精准分型。比如，弥漫性大B细胞淋巴瘤目前被分成了MCD型、N1型、EZB型等。而精准分型则能为治疗提供更多的依据。另外，目前淋巴瘤影像学诊断方面也更加精准，全身性带有活性检测的PET-CT、PET-MR等方法帮助我们对淋巴瘤患者做出全身性的评估、做出准确对分期，进而为后续治疗提供依据。
在淋巴瘤治疗方面，近些年进展颇丰。首先，传统化疗发展日渐丰富，化疗药物越来越多。其次，免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺）、蛋白酶体类药物（如硼替佐米）、免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）、单克隆抗体药物等，发挥着增效减毒的治疗作用。另外还有当前发展如日中天的CAR-T细胞治疗。淋巴瘤精准治疗的发展始终走在整个肿瘤领域前端。众所周知的全球首个应用于肿瘤领域的单克隆抗体，即用于治疗B细胞淋巴瘤的CD20单抗（利妥昔单抗），自1999年进入中国，淋巴瘤的治疗就进入了非常重要的发展时期，即R时代或利妥昔单抗时代。而近二十年来，研究人员试图追求进一步的发展，所以随后就出现了二代CD20单抗以及靶向CD19、CD79b、CD30的抗体类药物。再者，不管自体造血干细胞移植还是异基因造血干细胞移植，也取得了一系列进展，近些年在淋巴瘤治疗中也承担着非常重要的作用。另外，淋巴瘤靶向治疗药物也层出不穷，包括小分子抑制剂如BTK抑制剂、BCL-2抑制剂。另外还有组蛋白去乙酰化酶抑制剂，即表观遗传调控类药物。此外，放射治疗方面也取得了明显进展，放射设备日渐先进、放射野的选择更加精确，使患者的治疗更加精准高效、副作用更少。并且，放射治疗与免疫治疗的联合使用可以获得“1+1>2”的疗效。
所以，总体而言，淋巴瘤的精准治疗得益于精准诊断、精准分期、精准定位，也得益于现代医学发展所带来的新药及新方案。另外，在国家政府的高度重视之下，医保政策不断改进，使患者有更多的机会获得更高疗效的药物，从而改善生存，甚至达到治愈的目标。
创新药物“CD30 ADC”为淋巴瘤患者开辟治疗新路径
沈建箴教授：新药的研发历程非常漫长，可能是“百里挑一”的过程。这几年新药对淋巴瘤患者的治疗发挥了巨大的作用。例如，作为全球首个靶向CD30的抗体偶联药物（ADC），维布妥昔单抗由靶向CD30的单克隆抗体连接一种抑制微管的细胞毒药物（单甲基澳瑞他汀E，MMAE）组成，精准杀灭表达CD30的肿瘤细胞。作为一款创新型药物，CD30 ADC维布妥昔单抗不管是对复发难治甚至是初治的霍奇金淋巴瘤患者，其疗效均优于传统化疗方案。另外，在中国相对多发、有效治疗药物缺乏且长期生存较差的外周T细胞淋巴瘤患者中，维布妥昔单抗也能为部分复发难治的患者带来值得肯定的疗效。在临床中，我们也发现CD30高表达的外周T细胞淋巴瘤患者应用维布妥昔单抗治疗后，获益显著。
除了CD30 ADC维布妥昔单抗之外，目前靶向CD79b的ADC药物在复发难治的B细胞淋巴瘤如套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等治疗中疗效可观，另外目前还有双特异性抗体，也能为淋巴瘤患者带来明显获益。
科学无止境，随着我国经济的发展，医疗方面的投入也越来越大，国内新药研究的步伐正在追赶甚至已经比肩国际速度。“健康中国2030”的目标是5年生存率提高15%，实现该目标，除了坚定不移的决心之外，物质与经济基础也非常关键，能保证患者能够获得更高效低毒的药物，才能使患者获得更好的生存获益。
主任医师、博士、副教授、硕士生导师
福建省血液病研究所
福建医科大学附属协和医院
从事血液科淋巴瘤亚专科临床与研究，负责临床、科研、教学工作
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科医师分会第四届委员会组织细胞病专业委员会（学组）委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中国老年医学学会血液学分会委员
CSCO-UCLI福建省抗淋巴瘤联盟常务委员
中国医师协会噬血细胞综合征专家联盟福建省分中心副主任委员
福建省中西医结合学会血液学分会常务委员
福建省抗癌学会淋巴瘤专业委员会常务委员
福建省医学会会血液病学分会第七届委员会委员
福建省医师协会血液病分会委员
国内CD30检测趋于标准化
刘庭波教授：淋巴瘤分型复杂，随着科学技术的发展，分型愈加细致。研究发现CD30在淋巴瘤不同亚型中存在不同程度的表达，具有显著的临床意义。目前就CD30检测而言，主要是依靠免疫组化，有条件的单位可进行FISH检测或全封闭的检测手段，根据数据的收集和分析，明确CD30阳性表达的阈值。而CD30表达阈值能帮助淋巴瘤患者的诊断和治疗。
CD30常表达于霍奇金淋巴瘤和T细胞淋巴瘤某些亚型如外周T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等，在部分B细胞淋巴瘤如EB病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤也存在CD30不同程度的表达。随着对CD30表达及其意义的深入了解，目前临床上对于CD30的检测也日渐标准化、规范化、定量化。
CD30靶向治疗用于一线治疗：疗效显著，安全性优
刘庭波教授：CD30靶向维布妥昔单抗是抗体偶联药物类新药的代表，也是临床中治疗新思路的代表。自维布妥昔单抗上市至今，我们医院应用其治疗了10余例的患者，其中霍奇金淋巴瘤有6例，间变大细胞淋巴瘤2例，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤3例。整体来说，11例患者中，4例患者获得PR，2例处于PD状态，但这2例均为复发难治性疾病，另外5例目前仍在治疗中，从目前结果来看，总体疗效较好。
维布妥昔单抗目前开展了一系列的临床研究，其中一类是探讨其在一线治疗中的应用，比如ECHELON-1研究比较的是维布妥昔单抗联合AVD 方案 vs ABVD一线治疗经典型霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性。结果显示， IV期患者经维布妥昔单抗联合AVD治疗后，疾病进展或死亡风险降低26%，结外受累的患者疾病进展或死亡风险降低32%。基于该研究，维布妥昔单抗联合AVD 方案获得美国NCCN指南和中国CSCO指南一线治疗推荐。第二个研究就是ECHELON-2研究，探讨了维布妥昔单抗联合CHP方案 vs 一线治疗外周T细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性。结果显示，维布妥昔单抗联合CHP方案组的中位无进展生存（PFS）为62.26个月，而CHOP组仅为23.75个月，优势显著。
另外，针对一些复发难治的T细胞淋巴瘤患者，维布妥昔单抗联合各种药物（比如西达本胺）或者方案（比如Gemox方案）也正在探索中。对于B细胞淋巴瘤，比如原发纵隔大B细胞淋巴瘤，维布妥昔单抗联合PD-1单抗的治疗，也展现出不错的疗效和安全性。我们期待这些研究成果的公布。
维布妥昔单抗联合免疫治疗有望为部分淋巴瘤患者提供治疗新选择
刘庭波教授：从淋巴瘤治疗方面而言，维布妥昔单抗代表了一类新型的治疗理念。对于霍奇金淋巴瘤，维布妥昔单抗联合免疫治疗取得了良好的疗效，比如维布妥昔单抗联合纳武利尤单抗（Nivo）作为复发难治性霍奇金淋巴瘤的挽救治疗策略，ORR可达到83%，CMR达到62%；同时，该方案的安全性良好，目前正在随访观察免疫相关的不良反应和粒缺引起的发热。另外，维布妥昔单抗联合Nivo治疗初治、年龄超过60岁、无法耐受常规化疗的老年霍奇金淋巴瘤患者的研究显示，11例患者经治疗后的CR率达到82%。对于首次复发的霍奇金淋巴瘤患者，维布妥昔单抗联合Nivo可带来67%的CR率。总之，这些研究目前数据喜人，后续结果值得期待。
目前，淋巴瘤诊断方面已经实现了精细化的分子分型，比如弥漫性大B细胞淋巴瘤从传统的四分型演进到当前的七分型，而这样的分型代表了淋巴瘤向精准诊断发展的趋势。同样的，淋巴瘤治疗方面，可以联合多种强有力的“新式武器”，有效减少不良反应的发生，安全性大多数可耐受。以维布妥昔单抗为例，目前正在探索其与新药、移植甚至CAR-T联合使用的应用价值，前景值得期待。
排版编辑：Alin
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