约10%的转移性结直肠癌（mCRC）患者携带BRAF突变，主要为BRAFV600E突变，其与预后不良密切相关。由于传统化疗方案的生存获益有限，BRAFV600E突变型mCRC的治疗仍然面临着挑战，目前对于BRAFV600E突变型mCRC患者一线治疗仍存在未被满足的需求。西妥昔单抗联合BRAF抑制剂在BRAFV600E突变患者中的疗效和安全性已在BEACON等研究中得到验证，在美国、加拿大、欧洲和日本被批准用于经治的BRAFV600E突变mCRC患者。BREAKWATER（NCT04607421）是一项正在进行的Ⅲ期研究，旨在评估西妥昔单抗联合康奈非尼±化疗对比化疗±贝伐珠单抗一线治疗BRAFV600E突变型mCRC的疗效。本期【爱肠学院】特邀河北医科大学第四医院姜达教授细述今年ASCO GI有关BREAKWATER研究中安全性导入期的数据报道1。
河北省肿瘤内科诊疗中心主任
河北医科大学第四医院肿瘤内科主任
河北省医疗质量管理与控制中心肿瘤内科专业主任
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会缓和医疗分委会副主任委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会常委
CSCO非小细胞肺癌诊疗指南顾问专家组成员
河北省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
河北省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
河北省临床肿瘤学会 血管靶向治疗专家委员会主任委员
河北省肿瘤防治联合会 肿瘤支持治疗专业委员会主任委
研究设计
BREAKWATER是全球多中心、开放标签、随机、并设计有安全性导入期（Safety Lead-In，SLI）的Ⅲ期研究，在经组织、血液检测确定的BRAFV600E突变mCRC、既往接受过最多一种治疗的患者中进行。
SLI阶段纳入的患者进入两个平行队列：康奈非尼+西妥昔单抗（EC）+mFOLFOX6和EC+FOLFIRI，2020年12月21日开始入组。治疗方案：康奈非尼300mg qd、西妥昔单抗500mg/m2 q2w 、mFOLFOX6或FOLFIRI q2w；28天为一个治疗周期。主要研究终点为剂量限制性毒性（DLT）的发生率；次要研究终点为EC+mFOLFOX6/FOLFIRI方案的总体安全性和耐受性、康奈非尼与伊立替康/奥沙利铂药物间的相互作用。SLI阶段的研究目的是评估BREAKWATER SLI阶段在安全性和药代动力学（PK）的数据，识别化疗对于EC的作用以应用在BREAKWATER研究Ⅲ期阶段。
研究结果
基线特征
SLI阶段纳入57例患者（表1），在数据截止日期（2021年9月13日），45例（79%）患者正在接受治疗，其中EC+mFOLFOX6队列20例（74%），EC+FOLFIRI队列25例（83%）。
康奈非尼治疗的中位持续时间在EC+mFOLFOX6队列为14（0-27）周，在EC+FOLFIRI队列为15（0-31）周。
不良事件
研究期间未观察到新的安全信号（表2和表3）。EC+FOLFIRI队列中1例患者发生持续7天以上4级中性粒细胞减少的剂量限制性毒性（DLT），此外没有其他DLTs报道；EC+FOLFIRI队列中1例患者死于肠梗阻。
药物间相互作用
患者纳入药物间相互作用分析的条件：在C1D15（第1周期第15天）达到稳态的康奈非尼水平；在C1D1或C1D15中康奈非尼、奥沙利铂或伊立替康的剂量没有减少；在C1D1和C1D15有相匹配的估计暴露参数（Cmax，AUCinf或AUClast）
1. 在EC+mFOLFOX6队列，测量血浆和血浆超滤液中铂浓度的血液样本分别于C1D1和C1D15开始奥沙利铂输注后的0（剂量前）、1、2、3、4、6、8和48小时采集。结果显示，与单次给药康奈非尼的数值相比，稳态的康奈非尼对奥沙利铂暴露没有显著改变（表4）。
2. 在EC+FOLFIRI队列，测量伊立替康及其代谢物SN-38血浆浓度的血液样本分别于C1D1和C1D15开始伊立替康输注后的0（给药前）、0.75、1.5、2.5、3.5、5.5、7.5和48小时采集。数据显示，伊立替康及其活性代谢物SN-38的AUCinf在有稳态康奈非尼时相比无稳态康奈非尼时分别显著降低了24%和38%；Cmax的变化不显著（表5）。
研究结论
基于BREAKWATER研究SLI的整体数据，Ⅲ期阶段将比较康奈非尼+西妥昔单抗± mFOLFOX6对比mFOLFOX6/FOLFOXIRI/CAPOX±贝伐珠单抗在初治BRAFV600E突变mCRC患者的临床疗效。
研究解读
随着在BRAFV600E突变人群中的不断探索，研究发现BRAF抑制剂在肠癌中可导致ERK对于EGFR的负反馈，从而激活MAPK通路，抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞迁移增殖和血管生成，因此单药治疗的疗效不佳2。通过靶向MAPK通路中的多个靶点，如同时阻断EGFR和BRAF，理论上可克服这种负反馈性激活以获得更有效的抗肿瘤效果，相应的多靶点联合研究应运而生，并在后线治疗取得突破的结果下进一步探索一线治疗的治疗效果。
SWOG S1406研究3探索了VIC方案（BRAF抑制剂维莫非尼+EGFR抑制剂西妥昔单抗+伊立替康）在BRAFV600E突变/RAS野生型mCRC后线治疗的疗效，结果表明与对照组西妥昔单抗联合伊立替康相比，VIC方案中位无进展生存（PFS）由2.0个月延长至4.2月，疾病进展风险降低50%（HR=0.5 95%CI，0.32-0.76，P=0.001），在42%的患者进展后由对照组交叉至试验组进行治疗的前提下，中位总生存（OS）仍有延长趋势：由5.9个月延长至9.6月（HR=0.77, 95% CI，0.50-1.18，P=0.23）。基于此研究结果，VIC方案被CSCO指南推荐用于RAS野生/BRAFV600E突变型mCRC的二线治疗4。
BEACON研究5是首个探索BRAFV600E突变型mCRC患者中使用BRAF/MEK抑制剂联合抗EGFR单抗后线治疗的Ⅲ期研究（NCT02928224），旨在对比三靶联合（EGFR抑制剂西妥昔单抗+BRAF抑制剂康奈非尼+MEK抑制剂比美替尼）或双靶联合（EGFR抑制剂+BRAF抑制剂）治疗与化疗+EGFR抑制剂治疗的疗效差异，结果表明三靶组和双靶组与对照组相比均能显著改善BRAFV600E突变型经治mCRC患者的OS，并显著提高ORR。康奈非尼联合西妥昔单抗组mOS达到9.3个月，对照组为5.9个月；两组客观缓解率（ORR）分别为20%和1.8%。因此，与标准化疗联合西妥昔单抗相比，康奈非尼联合西妥昔单抗显示出更优的疗效及可接受和可管理的安全性。三靶组和双靶组疗效无显著差异，但MEK抑制剂的加入增加了毒性，基于此，NCCN指南仅推荐双靶向方案用于BRAFV600E突变mCRC的二线及以上治疗，2021年CSCO指南新增BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂作为RAS野生/BRAFV600E突变型mCRC的二线治疗选择。
近年，对于BRAFV600E突变型mCRC的一线治疗也有很多探索，FIRE4.5研究6结果支持使用FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗用于一线治疗，ORR为51%，中位PFS为8.3个月，中位OS为16.8个月。但这样的强力治疗模式对患者的基础体力状况要求较高，临床需要挑选合适的人群谨慎使用，存在一定局限性。ANCHOR研究7是首个对BRAFV600E突变mCRC患者一线使用BRAF抑制剂康奈非尼+MEK抑制剂比美替尼+EGFR抑制剂西妥昔单抗的单臂、Ⅱ期研究。研究采用了二阶段研究设计，只有在第一阶段观察到≥12例缓解人数后才会进行第二阶段，共招募95例患者，cORR（基于当地审查确认的客观缓解率）为47.8%[95%CI 37.3%-58.5%]，因为95%CI的下限为超过了拒绝无效假设所需的30%的预设阈值，因此研究达到了主要终点；中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月。三药疗法的耐受性良好，可控性强，无新的安全性信号。这些令人鼓舞的结果支持探索康奈非尼+西妥昔单抗联合化疗在一线治疗中的应用。
BREAKWATER是正在进行的Ⅲ期研究，旨在评估EC±化疗对比化疗±贝伐珠单抗一线治疗BRAFV600E突变mCRC的临床疗效。在BREAKWATER研究开展之前，既往未有西妥昔单抗+康奈非尼治疗方案与细胞毒性化疗药物联合的临床报道。体外研究表明，康奈非尼对UGT1A1和CYP3A4起到抑制作用；而在达到一定血药浓度后又会诱导CYP34A的生成；同时UGT1A1和CYP3A4又会影响伊立替康的代谢；相反，CYP3A4所属的CYP450家族均不会参与到奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙的代谢中。因此，研究者认为康奈非尼可能会影响伊立替康的药代动力学和安全性，SLI阶段数据也确证了这个观点。Ⅲ期阶段在设计之初包含3组：A组接受康奈非尼+西妥昔单抗；B组接受康奈非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI/mFOLFOX6，对照组接受化疗方案±贝伐珠单抗。基于SLI阶段结果，B组和对照组将不再采用FOLFIRI化疗方案。Ⅲ期阶段根据ECOG评分（0 vs.1）和参与中心的区域（美国 vs 加拿大 vs 欧洲 vs 其他区域）进行分层，每组计划入组290例患者，主要研究终点为西妥昔单抗联合康奈非尼±化疗对比化疗±贝伐珠单抗的PFS8。期待这种精准导向的联合治疗方式可以为一线治疗提供更多的可能性，给BRAFV600E突变患者带来福音。
往期回顾
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1. Scott Kopetz, et al. BREAKWATER Safety Lead-In: Encorafenib + Cetuximab ± Chemotherapy for First-Line Treatment of BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer.2022 ASCO GI, abs 134
2. Grothey A, Fakih M, Tabernero J. Management of BRAF-mutant metastatic colorectal cancer: a review of treatment options and evidence-based guidelines. Ann Oncol. 2021 Aug;32(8):959-967.
3. Kopetz S, et al. Randomized Trial of Irinotecan and Cetuximab With or Without Vemurafenib in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol. 2021 Feb 1;39(4):285-294.
4. CSCO结直肠癌诊疗指南 2021
5. Tabernero J, et al.Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol. 2021 Feb 1;39(4):273-284.
6. Stintzing S, et al. Randomized Study to Investigate FOLFOXIRI plus either Bevacizumab or Cetuximab as First-Line Treatment of BRAF V600E-Mutant mCRC. ASCO Congress 2021. abs 3502
7. Van Cutsem E, et al. ANCHOR CRC: a single-arm, phase 2 study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAF V600Eemutant metastatic colorectal cancer. 2021WCGIC, abs O-10
8. Scott Kopetz et al. BREAKWATER:Randomized Phase 3 Study of Encorafenib + Cetuximab ± Chemotherapy for First-Line Treatment of BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. 2022 ASCO GI, abs TPS211
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