双膦酸盐在乳腺癌治疗中具有防治骨破坏和抗肿瘤双重功效，过去的几年中，双膦酸盐已从晚期乳腺癌综合治疗拓展到了早期乳腺癌辅助治疗领域。2017年，安大略省癌症医疗委员会（CCO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）发表了关于乳腺癌双膦酸盐及其他骨改良药（BMA）辅助治疗的联合指南。而随着研究的进展，指南也在不断的更新。2022年3月1日，Journal of Clinical oncology（JCO）正式发表了乳腺癌辅助治疗中骨改良药物的指南更新。
更新要点
无论激素受体状态（HR）和人表皮生长因子受体2（HER2）状态如何，应与所有适合接受辅助全身治疗的绝经后原发性乳腺癌患者（自然或治疗诱导）讨论是否接受辅助双膦酸盐治疗。如果使用辅助双膦酸盐类药物，不能替代标准抗癌治疗。
辅助双膦酸盐治疗的获益将因潜在的复发风险而异，并与总生存期的改善相关。其中，影响推荐辅助双膦酸盐使用的决定的因素应包括患者的复发风险、副作用风险、经济性、药物可用性、患者偏好、合并症和预期寿命。当辅助使用双膦酸盐预防乳腺癌复发时，专家组推荐的治疗选择包括口服氯膦酸盐、口服伊班膦酸盐和静脉注射唑来膦酸。专家小组支持早期开始双膦酸盐治疗，与ASCO-OH（CCO）指南中概述的要点一致，这是一项共识建议。
专家组不建议地舒单抗辅助治疗预防乳腺癌复发，因为目前研究未能一致显示早期乳腺癌患者中任何亚组的乳腺癌复发风险减少。
表. 2022 ASCO-OH（CCO）指南早期乳腺癌辅助治疗骨改良药物应用更新要点
关键性研究证据
2017年发布CCO-ASCO指南时，有3项正在进行的临床试验可能会影响实践建议，即SWOG S0307、ABCSG-18和D-CARE。这三项研究的结果已经发表，这些数据以及最近发表的第四项临床试验SUCCESS A的结果，构成了当前指南更新的基础。
表. 4项骨改良药在乳腺癌患者辅助治疗中作用的III期随机临床试验结果
临床问题1：哪些原发性乳腺癌患者应使用骨改良药治疗？
许多指南和专家共识声明提倡在绝经后早期乳腺癌患者中使用双膦酸盐辅助治疗。然而，在EBCTCG荟萃分析6+年后，辅助双膦酸盐类药物的实际使用似乎低于预期。 2019年St Gallen专家组投票结果为83.7%支持在绝经后人群中辅助使用双膦酸盐类药物。然而，当被问及该小组是否在临床上常规使用辅助双膦酸盐时，只有42.6%的人回答是。尽管指南建议和调查数据证明支持辅助治疗使用双膦酸盐，但McGee等教授的报告中发现实际使用辅助双膦酸盐治疗少于推荐的治疗。
关于临床医生为什么不按照ASCO 2017指南的建议在其诊疗中使用辅助双膦酸盐有几种假设：
质疑数据的有效性、质疑双膦酸盐对绝经状态产生影响的作用机制、缺乏临床或生物学特征数据使得患者可能获益，最优的药物选择（氯膦酸盐、伊班膦酸盐或唑来膦酸）、治疗用药的不确定性（开始时间、给药间隔和治疗持续时间）和毒性问题；
质疑远处复发风险和癌症死亡风险的小幅绝对降低是否包含所有绝经后人群。McGee等教授的调查报告提示，当乳腺癌患者的10年复发风险＞10%或死亡率＞5%时，大多数临床医生会考虑使用辅助双膦酸盐。
临床问题2：哪些双膦酸盐被推荐用于乳腺癌辅助治疗，什么剂量、给药持续时间、开始治疗的时间和途径（静脉、口服）是最佳的？
1. SWOG S0307是一项开放性III期RCT，比较了三种双膦酸盐在I-III期乳腺癌患者中的疗效。S0307将6097例患者随机分为口服伊班膦酸盐（每日50 mg，n=1567）、口服氯膦酸盐（每日1600 mg，n=2268）或静脉注射唑来膦酸（每月给药1次，持续6个月，然后每3个月给药1次，n=2261）3组。无安慰剂组或未治疗对照组。无病生存期（DFS）是试验的主要终点；OS是次要终点。
结果显示，3个治疗组的5年DFS（P =0.49）或5年OS（P=0.50） 均无差异。接受唑来膦酸治疗的患者5年DFS为88.3%（95% CI 86.9～89.6）；接受氯膦酸盐治疗的患者5年DFS为87.6%（95% CI 86.1～88.9）；接受伊班膦酸盐治疗的患者5年DFS为87.4%（95% CI 85.6～88.9）。在接受唑来膦酸治疗的患者中，5年OS为92.6%（95% CI 91.4～93.6）；在接受氯膦酸盐治疗的患者中为92.4%（95% CI 91.2～93.5）；在接受伊班膦酸盐治疗的患者中为92.9%（95% CI 91.5～94.1）。在年龄和肿瘤类型定义的患者亚组中未观察到疗效差异。治疗组间，骨作为首个复发部位的结局也无差异（P=0.93）。
安全性方面，接受伊班膦酸盐治疗的患者3-4级不良事件（AE）的发生率为10.5%；接受唑来膦酸治疗的患者为8.8%；接受氯膦酸盐治疗的患者为8.3%。疼痛是主要毒性，唑来膦酸（4.4%）和伊班膦酸盐（4.8%）的3级或4级疼痛发生率高于氯膦酸盐（2.7%）。与接受唑来膦酸治疗的患者（0.47%）相比，更多接受氯膦酸盐（2.3%）和伊班膦酸盐（2.2%）口服药物治疗的患者报告了3级或4级胃肠道疼痛。与伊班膦酸盐（0.77%）和氯膦酸盐（0.36%）相比，唑来膦酸（1.26%）治疗患者的颌骨坏死（ONJ）发生率更高（P =0.003）。在各种药物中，仅60.3%的患者完成了3年治疗，唑来膦酸组因毒性停止治疗的患者比例为10%，氯膦酸盐组为17%，伊班膦酸盐组为17.2%。
2. SUCCESS A是一项开放标签、前瞻性、III期RCT，在高复发风险的早期乳腺癌患者中比较了辅助化疗后2年与5年唑来膦酸治疗的疗效和安全性。研究随机分配了2987例绝经前（n=1263）或绝经后（n=1724）患者，接受唑来膦酸治疗5年（每3个月静脉注射4 mg，持续2年，然后每6个月给药1次，持续3年）或2年（每3个月静脉注射4 mg）。研究的主要终点是DFS；次要终点包括OS、远处DFS和骨骼相关AE的发生率。
在唑来膦酸开始治疗后的中位5年随访时间，2年和5年治疗组的DFS（HR =0.97；95% CI 0.75-1.25；P =0.81）、OS（HR =0.98；95% CI 0.67-1.42；P =0.90）或远处DFS（HR =0.87；95%CI 0.65-1.18；P =0.38） 无统计学显著差异。在AE的发生率和严重程度方面，唑来膦酸治疗5年发生相关AE发生率高于治疗2年，且所有AE（5年组46.2%，2年组27.2%；P =0.001）或仅3级或4级AE（5年组7.6% vs 2年组5.1%；P =0.006）均是如此；最常见的两种AE，肌肉骨骼事件（骨痛：8.3% vs 3.7% ；关节痛：5.1% vs 3.1%）和ONJ（11例 vs 5例）在较长治疗持续时间组中更常见。
综合考虑这两项研究以及EBCCTG概述分析的结果，双膦酸盐类药物辅助治疗使用静脉注射唑来膦酸2-3年的方案仍然是最实用的选择，而根据SUCCESS A试验结果，这种缩短的持续时间是对原版ASCO指南的变更。在有口服选择的情况下，可以使用氯膦酸盐（2-3年）或伊班膦酸盐（3年）治疗，并应扩大这些口服药物的使用，因为它们是有效的，并且是患者的首选。
临床问题3：骨改良药物地舒单抗能否作为原发性乳腺癌的辅助治疗？
1. ABCSG-18是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，评估了地舒单抗对接受辅助芳香化酶抑制剂（AI）的激素受体阳性非转移性乳腺癌绝经后患者的DFS（次要终点）影响。患者被随机分配在AI治疗期间每6个月接受皮下地舒单抗（60 mg，n=1711）或安慰剂（n=1709）。计划的治疗持续时间为5年；中位随访持续时间为73个月（范围：58-95个月）。
结果显示，相较于安慰剂组，地舒单抗组的DFS获益具有统计学意义（HR =0.82；95% CI 0.69-0.98）。地舒单抗组和安慰剂组的5年DFS分别为89.2%和87.3%；随访8年时，地舒单抗组和安慰剂组的DFS分别为80.6%和77.5%。因此，5年和8年时DFS的绝对差异分别约为2%和3%；这是由于远处转移或第二原发癌（未经组织学证实）或组织学证实的第二非乳腺癌原发癌的改善。
安全性方面，两组中观察到治疗后出现的AE发生率相似：地舒单抗组中有1367（521例为严重AE），安慰剂组中有1339（515例为严重AE）。在报告的严重AE中，最常见的是骨关节炎（地舒单抗组3.6% vs安慰剂组3.4%）；半月板损伤（1.3% vs 1.4%）；和白内障（0.9% vs 1.7%）。未记录到符合诊断标准的ONJ病例。
2. D-CARE是一项随机双盲、安慰剂对照、III期临床试验，在II期或III期女性乳腺癌患者中评价地舒单抗联合标准辅助或新辅助化疗的作用，主要终点为无骨转移生存期（从随机分配到首次观察到其他解剖部位骨转移有或无疾病复发的时间）。研究随机分配患者接受地舒单抗（120 mg；n=2256）或安慰剂（n=2253）皮下给药，约每4周一次，持续约6个月，然后每12周给药一次，总持续时间为5年（安慰剂组的中位随访时间为67.3个月，地舒单抗组为67.2个月）。
意向治疗分析显示，地舒单抗和安慰剂组之间无骨转移生存期无差异（两组均未达到中位数；HR = 0.97；95% CI 0.82-1.14；P = 0.70）。在安全性分析中，治疗中出现最常见的≥3级的AE是中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和白细胞减少症，同时地舒单抗组和安慰剂组中判定为ONJ的患者比例分别为5%（122/2241）和1%（4/2218）。
综合考虑而言，专家组认为上述地舒单抗两项最大的随机试验在关于其对生存结局影响的证据相互矛盾。ABCSG-18试验结果表明，在接受芳香化酶抑制剂辅助治疗的绝经后患者中，地舒单抗60 mg每6个月给药一次可减少骨折并改善DFS，后者主要是因为远处复发事件的减少。重要的是，该剂量下的治疗耐受性良好，毒性可接受且ONJ未增加。然而，更大型的D-CARE研究评价了给予更高剂量和更高频率的地舒单抗的疗效和安全性。但并未改善主要结局无骨转移生存期，且还存在不可接受的ONJ高风险。鉴于这2项研究的结果不一致，地舒单抗以较高剂量给药时观察到的显著毒性及支持辅助双膦酸盐类药安全性和疗效的证据，专家组不建议使用地舒单抗作为辅助治疗减少乳腺癌复发。此外，目前缺乏直接比较地舒单抗与双膦酸盐作为辅助治疗的研究数据。
Eisen A, Somerfield MR, Accordino MK, et al. Use of Adjuvant Bisphosphonates and Other Bone-Modifying Agents in Breast Cancer: ASCO-OH (CCO) Guideline Update. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):787-800.
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