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【JCO】首个辅助 RAI 疗效的前瞻性研究失败！Selumetinib 未能改善高危分化型甲状腺癌患者18个月CR率

2022年03月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

高达70%的分化型甲状腺癌 (DTC)患者含有RAS/RAF/MEK/ERK (RAS-ERK) 通路激活的突变，这些突变抑制碘亲和力所需的基因表达，从而介导 RAI耐药。增强放射性碘 (RAI)活性的新疗法可以改善这些患者的预后。Selumetinib是一种高效、高选择性的MEK 1/2变位抑制剂，半衰期短。一项初步临床试验表明，selumetinib提高了8/20例复发/转移性RAI难治性甲状腺癌患者的碘的吸收率和疗效。为了检验selumetinib在辅助治疗中增强RAI疗效的假设，研究者进行了我们进行DTC患者的III期辅助治疗ASTRA试验，比较了辅助RAI联合安慰剂和selumetinib在初级治疗失败高风险的DTC患者中取得的CR率。本研究于2022年2月22日正式发表于Journal of Clinical oncology（JCO）杂志上。

研究背景

甲状腺手术后放射性碘 (RAI) 是中高疾病持续或复发风险的DTC患者的标准治疗方法。在辅助治疗中，RAI 用于巩固完全缓解 (CR)，尽管未经前瞻性试验验证其获益。大多数获得缓解的 DTC 患者不会出现复发（大约在 5-10 年的中位随访期内增加 1%–4%），所以成功的一线疗法至关重要。回顾性研究已经确定了原发肿瘤大小/浸润范围（原发肿瘤>4cm；分期为T4或N1a/N1b ≥ 1个转移性淋巴结≥1cm或≥5个淋巴结（任何大小））作为一线治疗失败高风险的预测因子。大约 70% 的符合这些标准中的任何一项的患者未能通过手术和 RAI 达到 CR，需要更密集的监测、测试/评估和治疗。

临床前研究已经证实，致癌有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号通过BRAF、RAS和其它基因改变抑制甲状腺分化，以减少肿瘤碘吸收和RAI疗效。初步临床试验表明，使用 selumetinib 抑制 MAPK 通路可以增强部分 RAI 难治性患者的 RAI 亲和力和疗效。随后针对 MAPK 信号传导的其他药物治疗 RAI 难治性患者的试验进一步证实了这一发现。ASTRA (NCT01843062)是一项国际III期随机安慰剂对照双盲试验，旨在评估与单独使用RAI相比，selumetinib联合辅助RAI是否能改善初级治疗失败高风险的DTC患者的疗效。

研究方法

DTC患者一线治疗失败高风险定义为：原发肿瘤>4cm；分期为T4或N1a/N1b；≥ 1个转移性淋巴结≥1cm或≥5个淋巴结（任何大小）。

入组患者以2:1的比例被随机分配每天两次口服75 mg Selumetinib或安慰剂，持续约5周（无分层）。在治疗的第29-31天时，给予重组人促甲状腺激素（0.9 mg）刺激的 RAI（¹³¹I；100 mCi/3.7 GBq），随后给予 5 天的司美替尼/安慰剂。在意向治疗人群中评估了主要终点，主要终点为RAI 后 18 个月的CR率。

研究结果

400名患者被纳入研究（2013年8月27日至2016年3月23日），233例被随机分配(selumetinib, n=155 [67%]；安慰剂，n=78[33%])，试验组和对照组接受RAI治疗后18个月的CR率无统计学显著差异（40% vs 38%；比值比1.07；95%CI 0.61-1.87；P=0.8205）。Selumetinib最常见的不良反应是痤疮样皮炎（7%），没有与治疗相关的死亡报告。

图. ITT人群中，18个月的CR率

亚组分析中，selumetinib 在BRAF/NRAS突变患者或 ITT 人群中均未发现临床缓解的优势。

图. 亚组分析

讨论

这是第一个关于辅助 RAI 疗效的前瞻性研究。试验的失败可能由于以下几个原因：

1、持续和有效的MAPK抑制是成功恢复RAI亲和力所需的甲状腺特异性基因表达的必要条件。鉴于在临床前研究中，MAPK通路抑制和分化状态是很容易逆转的现象，我们推断漏服药或不一致的给药可能会导致再分化效果的丧失，所以作者将实验组和对照组中围RAI疗法期间selumetinib的用药依从性好的的患者选出进行对比，尤其是RAI疗法之前连续7天，RAI疗法当天以及RAI疗法之后的连续5天。结果显示18 个月 CR 率的绝对差异增加有利于治疗依从性组的selumetinib，这与在此期间不间断治疗可能很重要的假设一致。除此之外，21%、27% 和 12% 的接受selumetinib治疗的患者分别需要中断、减少和停药。难以维持全剂量selumetinib，表明药物毒性可能损害了引发持续、有效的 MAPK 通路抑制以增强 RAI 疗效的能力，突出了药物耐受性在未来研究中获得更好结果的潜在重要性。

2、并非所有的DTC致癌驱动基因突变都以相同的程度激活MAPK信号。与RAS突变或RET重排相比，BRAF V600E突变诱导了显著更高的MAPK转录输出，并与更深的甲状腺分化抑制相关。这些区别也转化为selumetinib的MEK抑制敏感性的差异。在 selumetinib 治疗RAI 难治性试点试验中，9 名 BRAFV600E 突变患者中只有一名达到足够的碘摄取以保证 RAI，而所有 5 名 NRAS突变患者都有阳性反应。这突出了生物标志物导向策略的必要性。 BRAF 靶向药物在BRAF突变、RAI难治性患者的治疗上优于MEK抑制剂。

参考文献

Ho AL, Dedecjus M, Wirth LJ, et al. Selumetinib Plus Adjuvant Radioactive Iodine in Patients With High-Risk Differentiated Thyroid Cancer: A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial (ASTRA). J Clin Oncol. 2022 Feb 22: JCO2100714. doi: 10.1200/JCO.21.00714. Epub ahead of print. PMID: 35192411.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

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