卵巢癌是三大女性生殖系统恶性肿瘤之一，位居女性生殖系统恶性肿瘤第三位。因卵巢癌恶性程度高、复发率高、治疗难度大，严重威胁女性健康。几乎80%的卵巢癌患者都会复发。最近进行了三项随机试验，但手术对复发性卵巢癌的作用仍有争议。近期，Journal of clinical oncology（JCO）杂志发表了一项meta分析，该研究纳入36研究进行meta分析、57项研究进行线性回归分析，旨在评估对铂敏感的复发性卵巢癌患者二次细胞减灭手术对生存期的影响。分析结果表明，对铂敏感的复发性卵巢癌患者的二次细胞减灭手术，最大限度地切除肿瘤可显著延长总生存期。
研究背景
卵巢癌是病死率最高的生殖系统恶性肿瘤， 据估计2018年全球有295,414个新增病例，184,799人死亡1。大多数卵巢癌病例被诊断为晚期，80%的患者最终会复发并死于抗药性疾病2。肿瘤细胞减灭手术，辅以他汀类和铂类的辅助化疗和靶向维持治疗，是目前卵巢癌的标准一线治疗3。
早前数据表明，对铂敏感的复发性卵巢癌患者行行二次细胞减灭术提高了总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)4,5。早期研究认为，最佳的细胞减灭手术旨在追求最小的病灶残留，而不是完全清除。一个潜在的假设可能是残留病灶导致耐药性的早期发展，或者对专家团队也无法最大限度减瘤的患者预后不佳。
最近的前瞻性随机数据为二次细胞减灭手术（SCS）的真正价值提供了更多有力的证据；然而，其中相互矛盾的数据引起了妇科肿瘤学界的争议6-8。三项前瞻性随机研究（GOG 213,7 SOC-1,8和DESKTOP III9）的数据一致表明在复发时未进行完全性肿瘤切除的患者PFS明显长于单纯化疗者。然而，在二次细胞减灭术对OS的影响方面却产生了相互矛盾的数据。这种差异可能归因于参与中心选择缺乏标准化和手术质量保证，实际研究设计的多样性，最重要的是，在确定手术人选时是否有严格的选择标准。基于此，对SCS的临床影响做进一步的更新荟萃分析尤为重要。
方法
搜索策略和选择标准
系统回顾和荟萃分析按照流行病学观察研究的荟萃分析（MOOSE）和系统回顾和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南9,10进行。
按照标准纳入从MEDLINE、EMBASE和Cochrane图书馆数据库确定1983年至2021年已发表的研究。纳入标准：研究设计中干预措施是SCS，结果是中位OS时间和死亡率。排除标准是重复的研究，对铂耐药的复发性卵巢癌的研究结果，不相关的结果，以及没有摘要或全文的研究（图1）。
最近研究主要认为完全细胞减灭指无肉眼可见的大面积残留病变；在早期的研究中，患者根据最佳残留病变分类，根据发表的年份和国家不同，最佳残留病变被定义为1厘米或0.5厘米，甚至2-2.5厘米。
图1. 研究选择流程图（CRS：细胞还原手术；OS：总生存率）
数据分析
该荟萃分析基于单臂研究，以死亡率为主要结果进行了分析。汇总的死亡率用95%的CI表示。用漏斗图和Egger检验评估了发表偏倚，并进行了敏感性分析。为了克服死亡率的缺失，用研究规模作为权重，对对数转换后的总生存期（OS）时间进行了线性回归模型。
结果
初步确定了1983年至2021年期间进行的总共226项研究，其中80篇文章符合上述的合格标准，可以进行全文审查。有36项研究报告的死亡率被用于本荟萃分析，57项同时报告中位OS时间和研究规模的研究被用于线性回归模型，最终分析出64项研究的结果（图1）。
本荟萃分析包括的36项研究发表于1995年至2021年，包括2,805名接受SCS的患者。研究设计如下：前瞻性随机对照研究（n=3），前瞻性非随机研究（n=7），回顾性研究（n=26）。每项研究的患者中位数为39（IQR：25.8-103.8），死亡率为43.1%（IQR：32.6%-58.5%）。有报告的26项研究中，各项研究的患者年龄中位数为56.5岁（范围：51-64岁），随访时间中位数为32.7个月（IQR：26-40.6月）。28项研究的DFI在14至48.2个月之间，19项研究中单发复发患者的比例在13.3%至73.3%之间。29项研究的中位OS在21至82.2个月之间，而4项研究未达到中位生存时间，3项研究未报告。
图2.研究的死亡率森林图汇总
被纳入本荟萃分析的36项研究之间存在很强的异质性，Cochrane Q检验的P 值小于0.0001，Higgins的I2统计数据为86%；因此，考虑采用随机效应模型。汇总的死亡率为44.2%（95%CI，39.0-49.5）（图2）。为了确定异质性的原因，对完全与最佳细胞减灭比例、发表年份、中位年龄、研究设计类型（回顾性与前瞻性）、中位DFI以及单发与多发复发比例进行了元回归分析，完全减灭和最佳减灭都与更好的生存结果有关（图3），完全和最佳细胞减灭是生存率的重要调节因素（P <0.001和P <0.005）（表1）。
图 3. 完全或最佳细胞减灭术死亡率气泡图
表1 元回归模型分析
尽管有14项研究位于漏斗图之外，但Egger检验表明没有发表偏倚（P =0 .327）。排除14项研究的敏感性分析显示了类似的结果。
以研究规模为权重的单变量线性回归模型结果显示，较高的完全或最佳细胞还原比例、较新的出版年份和较高的年龄与较长的OS明显相关（分别为P<0.001和P=0.001，P<0.001和P=0 .015）（图4）。研究设计的类型和复发模式（即多灶性和单发性）对OS没有明显的影响（表2）。
在57项研究基础上的线性回归模型中，在调整其他变量后，完全和最佳细胞减灭比例增加10%时，中位OS时间分别增加8.97%和7.04%（表2）。
图4 中位生存期相关参数线性关系图
表2. 中位总生存时间线性回归模型分析
荟萃分析结果证实最大程度的SCS能使铂敏感复发性患者的OS得到显著改善。在所有类型的研究设计中，最佳/完全清除率每增加10%，受影响患者队列的中位OS就分别增加8.97%和7.04%。DFI的长度和复发模式（单发对多发复发）未能显著影响OS。研究结果加强了妇科肿瘤界目前的趋势，即即使发生复发也要最大程度的手术切除。
有许多假说可以解释为什么细胞减灭手术对卵巢癌患者的生存率有如此持续的重要影响。没有或几乎不可见的残留肿瘤可能会增强辅助细胞毒剂对肿瘤微环境的影响，从而降低早期产生耐药性克隆的风险。 此外，手术清除可能正向调节患者的免疫反应，据报道，所有这些因素都可能延迟肿瘤的再生时间6。
有趣的是，最近报道的前瞻性随机III期DESKTOP-III试验的结果相互矛盾，该试验与美国同行研究GOG 213形成鲜明对比，不仅PFS明显延长，OS也明显延长。与DESKTOP-III和SOC-1研究相比，GOG 213研究中非标准化的手术患者筛选被认为是导致结果差异的一个关键因素6-8。此外，三项研究中使用的生物制剂和维持方案不同，使得直接比较非常具有挑战性。
观察这三项研究，可以进一步了解到GOG-213与其他两项研究相比的差异。GOG-213的无瘤手术组的3年OS为76%，是三项研究中最低的（DESKTOP为84%，SOC1为78%），而GOG-213的非手术组的3年OS为75%，是最高的（DESKTOP为62%，SOC1为66%），这清楚表明三项研究在病人和治疗的基本情况上存在着一些根本的差异。
虽然目前的做法明显倾向于在复发时进行最大限度的外科治疗，但妇科肿瘤学界需要考虑到不断发展的新药物的重要影响。11,12 大多数涉及SCS价值的研究都是在没有常规使用新型靶向药物（如抗血管生成药物和聚[ADP-核糖]聚合酶抑制剂）的时代进行和完成。因此，这些药物的常规实施是否会否定手术切除的价值，或通过所有治疗水平的最大努力来增加其价值仍然是一个开放性的问题，因为在全身治疗组中常规实施PARPs和/或贝伐单抗，进行确认性研究似乎非常具有挑战性。
GOG213作为唯一一个将抗血管生成治疗作为标准治疗的试验，所有接受贝伐单抗的患者无论是否手术，都有相似的生存曲线，而手术后不接受贝伐单抗的患者较单纯接受化疗的患者OS更差。这些结果也提示，辅助治疗的类型确实很重要，并影响到手术的成功。
为了进一步阐明SCS对不同卵巢癌亚群的真正影响，分析将新疗法的影响与二次细胞减灭术的影响分开，并真正评估手术预后价值，研究调查SCS后辅助化疗的方案变化。即使考虑到这些演变和新模式的转变，最佳和完全的细胞减灭仍然是一个重要的有利的预后因素。
无可避免，此荟萃分析存在一定局限性。尽管通过统计学设计以均匀化研究之间的异质性，但仍不能概括所有患者，且并不能克服所有偏倚。但研究数据在一定程度证实，最大程度的细胞减灭手术可以显著提高患者复发时的生存率，手术对患者的预后有了极大改善。
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 68:394-424, 2018
2. Coleman RL: Secondary surgical cytoreduction for recurrent ovarian cancer. Reply. N Engl J Med 382:686, 2020
3. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, et al: Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: A meta-analysis. J Clin Oncol 20:1248-1259, 2002
4. Bristow RE, Puri I, Chi DS: Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: A meta-analysis. Gynecol Oncol 112:265-274, 2009
5. Al Rawahi T, Lopes AD, Bristow RE, et al: Surgical cytoreduction for recurrent epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2:CD008765, 2013
6. Coleman RL, Spirtos NM, Enserro D, et al: Secondary surgical cytoreduction for recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 381:1929-1939, 2019
7. Shi T, Zhu J, Feng Y, et al: Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC- 1): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22:439-449, 2021
8. Harter P, Sehouli J, Vergote I, et al: Randomized trial of cytoreductive surgery for relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 385:2123-2131, 2021
9. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, et al: Meta-analysis of observational studies in epidemiology: A proposal for reporting. Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA 283:2008-2012, 2000
10. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al: The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: Explanation and elaboration. J Clin Epidemiol 62:e1-34, 2009
11. Marchetti C, Rosati A, Scaletta G, et al: Secondary cytoreductive surgery in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer before olaparib maintenance: Still getting any benefit? A case-control study. Gynecol Oncol 155:400-405, 2019
12. Shi T, Yin S, Zhu J, et al: A phase II trial of cytoreductive surgery combined with niraparib maintenance in platinum-sensitive, secondary recurrent ovarian cancer: SGOG SOC-3 study. J Gynecol Oncol 31:e61, 2020
排版编辑：肿瘤资讯-Jo
苏公网安备 32059002004080号
