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【中国好声音】REALITY研究：阿帕替尼治疗局部进展/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌改善PFS和OS

2022年03月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RAIR-DTC) 患者预后差，治疗选择有限。2021年12月，由北京协和医院林岩松教授和南京大学医学院附属金陵医院秦叔逵教授共同牵头全国20余家医院开展的“阿帕替尼治疗局部进展/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）”的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究（REALITY）在国际顶级期刊JAMA Oncology（IF=31.777）上全文发表。这项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验评估阿帕替尼，一种高选择性血管内皮生长因子(VEGFR-2)抑制剂。这项有92名患者参与的3期随机临床试验中，与安慰剂相比，阿帕替尼显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。高血压是最常见的3级或3级以上不良事件。这项试验的结果表明，阿帕替尼可能为放射性碘难治分化型甲状腺癌患者提供一种新的治疗选择。

背景

全球每年甲状腺癌新病例估计为56.7万例，中国约占全球所有病例的34%。分化型甲状腺癌(DTC)是最常见的类型，占所有甲状腺癌的90%以上，由乳头状、滤泡状、Hürthle细胞状和低分化癌组成。高达30%的DTC患者经历了疾病复发，30%的癌症最终对放射性碘疗法耐药。放射性碘难治性DTC (RAIR-DTC)患者预后较差，10年生存率为10%。在DECISION和SELECT试验中，血管生成抑制剂索拉非尼和仑伐替尼被发现可以延长RAIR-DTC患者的 PFS。然而，除了SELECT试验中年龄大于65岁的亚组患者外，没有观察到OS的显著获益。

阿帕替尼是一种小分子血管生成抑制剂，对VEGFR-2具有高选择性。在之前的一项初步研究中，评估了阿帕替尼在中国的RAIR-DTC患者中的疗效和安全性。10例符合条件的患者给予每日口服1次750 mg阿帕替尼治疗，连续8周，ORR达到90%，靶病灶的总直径减少了41%，所有不良事件均可接受且可控。然而，5例患者出现3级手足综合征，提示治疗相关不良事件的发生率相对较高。在接下来的研究中，纳入10例RAIR-DTC患者接受500 mg/d的阿帕替尼治疗。6个周期治疗后，与750mg/d阿帕替尼治疗相比，阿帕替尼的疾病控制率(DCR)相近，肿瘤缩小，甲状腺球蛋白水平下降，但500mg/d组治疗相关不良事件发生率低于750mg/d组。基于以上的研究的结果，开展此项试验。

方法

该试验于2017年2月17日至2020年3月2日在中国21个地点对92例进展性局部进展或转移性RAIR-DTC患者进行了研究。这项分析的数据截止日期是2020年3月25日。患者被随机(1:1)分配接受500 mg/d阿帕替尼或安慰剂治疗。在接受安慰剂治疗时出现进展的患者被允许交叉使用阿帕替尼。主要终点是研究者评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间、到客观缓解的时间和安全性。对意向治疗人群（ITT）分析以评估疗效。

结果

试验纳入的92例患者，其中56例为女性(60.9%)；基线时的平均年龄(SD)为55.7(10.6)岁。患者被随机分至阿帕替尼组(n=46)和安慰剂组(n=46)。中位随访时间为18.1个月(IQR, 12.7-22.2)。

阿帕替尼的中位无进展生存期(PFS)为22.2个月(95% CI 10.91-未达到)，而安慰剂为4.5个月(95% CI, 1.94-9.17)，HR = 0.26（95% CI 0.14-0.47; P <0.001))。

图. PFS曲线

阿帕替尼组的中位总生存期未达到(95% CI 26.25-未达到)，而安慰剂组的中位总生存期为29.9个月(95% CI 18.96-未达到)，HR = 0.42（95% CI 0.18-0.97，P =0.04)。

图, OS曲线

阿帕替尼组确定的ORR为54.3% (95% CI 39.0%-69.1%)， DCR为95.7% (95% CI 85.2%-99.5%)，而安慰剂组的ORR为2.2% (95% CI 0.1%-11.5%)， DCR为58.7% (95% CI, 43.2%-73.0%)。
在阿帕替尼组中，最常见的3级或3级以上治疗相关不良事件为高血压(16例[34.8%])、手足综合征(8例[17.4%])、蛋白尿(7例[15.2%])和腹泻(7例[15.2%])，而这些在安慰剂组中均未发生。

讨论

这项随机 3 期试验表明，进行性局部晚期或转移性 RAIR-DTC 患者可以从阿帕替尼中获得临床益处。在进行性 RAIR-DTC 患者的安慰剂对照试验中，阿帕替尼的 PFS 延长了 17.6 个月（HR = 0.26；95% CI 0.14-0.47；P <0.001），索拉非尼延长了 5.0 个月（HR = 0.59；95% CI 0.45-0.76；P < 0.001），仑伐替尼14.7 个月（HR =0.21；99% CI 0.14-0.31；P < 0.001）。接受仑伐替尼治疗的中国患者的PFS延长了 20.2 个月（HR =0.16；P <0.001）。本研究中的中位 DOR 为 22.4 个月。这些因素可能是阿帕替尼 PFS 益处的基础。此外，尽管血清甲状腺球蛋白水平是疾病持续存在的标志物及用于预估临床结果的一个因素，但无论甲状腺球蛋白水平如何，阿帕替尼治疗都能改善 PFS。结果与索拉非尼的结果一致。

由于其它酪氨酸激酶的 3 期随机试验缺乏OS数据，导致其治疗的决定有所争议，此项研究中，与安慰剂相比，阿帕替尼在整个分析集中增加了中位 OS，并且由于安慰剂组的疾病进展的患者转用阿帕替尼治疗，改善的 OS 可能被低估。在安罗替尼的 2 期研究中也观察到与安慰剂相比OS有所改善。此外，尽管所有与预后不良相关的低分化亚型患者都在安慰剂组中，但在排除这些患者后通过事后分析确定的中位 PFS 和 OS 与完整分析集中的结果一致。 该研究表明，阿帕替尼为RAIR-DTC患者提供了有利的获益-风险特征。

在阿帕替尼组既往接受过化疗的患者中，1名患者达到PR，2名患者病情稳定。阿帕替尼组8例既往接受过抗血管生成治疗的患者，3人达到PR，2人病情稳定；安慰剂组有 1 名患者病情稳定。仑伐替尼和卡博替尼治疗还表明，先前接受过血管生成抑制剂的患者可以对随后的抗血管生成治疗产生反应。此外，安慰剂组中转用阿帕替尼的患者取得了与阿帕替尼组相似的 ORR。

参考文献

Lin Y, Qin S, Li Z, Yang H, et al. Apatinib vs Placebo in Patients With Locally Advanced or Metastatic, Radioactive Iodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer: The REALITY Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Feb 1;8(2):242-250.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo