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【JCO】非劣效、更安全新方案！术后高危局部晚期头颈部鳞癌，每周顺铂治疗方案可替代3周顺铂治疗方案

2022年03月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

每年全球新诊断的头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）病例超过700,000例，其中绝大多数患者表现为局部晚期SCCHN（LASCCHN）,手术是可切除病例的主要治疗手段。术后每3周1 次给予顺铂100 mg/m²联合放疗是目前有高危复发因素患者的标准治疗。然而，由于高剂量相关毒性，仅60%左右的患者能够完成3个周期顺铂化疗, 严重肾脏、血液毒性限制该方案的临床使用。基于鼻咽癌的临床研究提示每周1次顺铂同步化疗方案相比3周方案不仅有更强的放疗增敏效应, 而且在血液学、听力、肾功能等方面毒副反应更小, 因此2012年启动此项Ⅱ /Ⅲ 期、非劣性、前瞻性、随机对照临床研究（JCOG1008），以期证实每周顺铂方案的非劣效性。本研究于既往公布过初步结果，2022年3月1日Journal of Clinical Oncology（JCO）正式发表全文及更新数据。

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术后高危局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-SCCHN）的标准治疗是每3周1次顺铂（100 mg/m²）为基础的同步放化疗。然而，在术后高危LA-SCCHN中，每周1次顺铂（40 mg/m²）放化疗是否产生与每3周1次顺铂相当的疗效尚不清楚。因此本研究期望证实每周1次顺铂的非劣效性。II期的主要终点是治疗完成的比例，III期的主要终点是总生存期（OS），风险比（HR）的非劣效性界值设定为1.32，第三次期中分析的显著性水平为0.0043。在计划的III期部分第3次期中分析时，中位随访2.2年后，每周1次顺铂放化疗在总生存期方面不劣于每3周1次顺铂，风险比为0.69（99.1% CI 0.374-1.273 ＜1.32；非劣效性的单侧P=0.0027 ,＜0 .0043）。安全性方面，每周1次顺铂方案中3级及以上的中性粒细胞减少症和感染的发生率较低，分别为：49% vs 35%和12% vs 7%），肾损害和听力损害也是如此。研究证实了对于术后高危LA-SCCHN患者，放疗联合每周1次顺铂方案不劣于每3周顺铂方案，结果表明放疗联合每周1次顺铂方案可以成为这些患者的一种新治疗选择。

完整版

本研究纳入了经组织病理学的头颈部鳞状细胞癌，病例分期为III、IVA或IVB期，无远处转移的患者261例，以1：1比例随机分配接受放疗联合每3周1次的顺铂化疗（132例）或每周1次的顺铂化疗（129例）。II期部分试验的主要终点是所有合格患者完成的比例，治疗完成的定义是，66天内完成放疗（总剂量66Gy，分33次，6.5周），同时在放疗期间或者放疗结束后14天以内完成2/3的每3周1次顺铂方案，或者在放疗期间完成5/7的每周1次顺铂方案。III期研究的主要终点是OS，次要终点是无复发生存期（RFS），无局部区域复发生存期、无营养支持生存期和不良事件（AE）。

表. 患者基线特征

在III期部分的第三次期中OS分析时，3周治疗组有44例患者（33%）死亡，而每周治疗组有32例患者（25%）死亡。中位随访2.2年后结果显示，每周治疗组非劣效于3周治疗组，OS的HR为0.69（99.1% CI 0.37-1.27），置信区间上限低于预先规定的1.32非劣效性界值HR（非劣效性的单侧P值为0.0027小于预设的0.0043）。3周治疗组和每周治疗组的2年和3年OS估计值分别为74.2% vs 77.7%/71.6% vs 59.1%。

图. 第三次期中分析ITT人群OS的 Kaplan-Meier曲线

对于OS的预先计划亚组分析，大多数亚组中在每周组中更有利。符合方案子集的OS结果显示相同的趋势，用已知混杂因素pT、pN和原发部位校正的死亡HR为0.79（95% CI 0.50-1.26）。

图. 第三次期中分析时，ITT人群的OS亚组分析

关于无局部区域复发生存期（RFS）方面，88例患者（33.7%）出现疾病复发。在3周治疗组复发的51例患者中，15例仅在局部区域复发，31例仅在远处复发，5例在局部区域和远处均出现复发。在每周治疗组复发的37例患者中，14例仅在局部区域部位复发，21例仅在远处部位复发，2例局部区域和远处均有复发。RFS的HR为0.71（95% CI 0.48-1.06）。无局部区域复发生存期的HR为0.73（95% CI 0.47-1.13）。

图. ITT人群的无复发生存期（RFS）Kaplan-Meier曲线

根据中位随访3.5年（存活者为4.8年）的数据，ITT人群OS的HR为0.75（95% CI 0.50-1.13；非劣效性P=0.0035），保持了每周组的非劣效性。

图. 更新分析时，ITT患者OS的Kaplan-Meier曲线

关于安全性方面，分别有15%和5%或以上患者发生的急性血液学和非血液学AE。在预先特别关注的AE，包括中性粒细胞减少症、感染、听力受损和肾损害，因为每周组的给药频率较低，这是预期每周给药的主要优点。关于特别关注的急性血液学AE，每周组3级或以上中性粒细胞减少症的发生率较低（49% vs 35%），但3周组任何级别血小板减少症的发生率较低（66% vs 84%）。在特别关注的急性非血液学AE中，每周治疗组中的3级或以上感染（12% vs 7%）、任何级别的肾损害（40% vs 30%）和听力损害（17% vs 7%）发生率较低。在血液学毒性方面，3周治疗组和每周治疗组≥3级AE的发生率为61.2% vs 64.8%（P=0.60），4级AE的发生率为14.7%vs 7.4%（P=0.07）。

表. 不良事件

讨论

据我们所知，这项多中心、开放标签、随机II/III期试验首次表明，在术后高危LASCCHN中，放疗联合每周40 mg/m²顺铂不劣于每周3次100 mg/m²顺铂，且具有良好的毒性特征。

既往两项关键性随机试验表明，术后高危LA-SCCHN患者的标准治疗是每3周接受一次顺铂100 mg/m²的化疗联合放疗。与单独放疗相比，联合方案的绝对生存获益约为10%和死亡风险降低30%。然而，，由于高剂量相关毒性（如骨髓抑制、肾损害和听力损害）临床中发现只有约60%患者因为完成了3个周期的每3周一次顺铂治疗。另一方面，尽管放疗联合每周40 mg/m²顺铂是局部晚期鼻咽癌和宫颈癌的既定标准治疗，但每周顺铂化疗联合放疗已被广泛用作LASCCHN的可能替代方案。同时，一项小型随机试验表明每周顺铂固定剂量50 mg的放化疗优于单纯放疗。此外，其他研究表明，每周治疗方案在治疗结局具有等效性和更大的安全性，尽管没有基于充分和合理的临床试验设计的直接前瞻性比较。

然而，来自印度的一项单中心III期临床试验表明，在LA-SCCHN患者中放疗联合每周顺铂30 mg/m²的主要终点2年局部区域控制率为58.5%，显著差于每3周1次顺铂100 mg/m²的73.1%（HR = 1.76，95% CI 1.11～2.79；P = 0.014）。因此，该试验未能证明每周30 mg/m²顺铂联合放疗的非劣效性。与之形成鲜明对比的是，该试验是在日本临床肿瘤头颈癌研究组的28家参与机构进行的多中心、随机III期试验，严格限制入组患者为术后高危。关于顺铂每周剂量，我们采用了RT期间每次40 mg/m²，共给药7次，总剂量为280 mg/m²，以保持与顺铂计划总剂量300 mg/m²（每3周1次）的可比性。结果显示，每周一次顺铂组的顺铂累积剂量为239 mg/m²（四分位距[IQR]：199-277），而每3周一次顺铂组的顺铂累积剂量为280 mg/m2（IQR：250-299）。SCCHN放疗期间顺铂累积剂量与生存期显著相关，200 mg/m²的顺铂累积剂量足以达到与RT的累加效应。因此，该研究每周治疗组中约75%患者的顺铂累积剂量超过200 mg/m²。这与印度试验中顺铂的中位累积剂量210 mg/m²（IQR：180-210）与顺铂每周剂量30 mg/m²形成对比。顺铂累积剂量的这种差异可能解释了该研究和印度研究之间的矛盾结果。此外，本研究中每周顺铂治疗组更好结局的可能解释是，每周顺铂40 mg/m²的剂量强度高于每3周顺铂100 mg/m²和每周顺铂30 mg/m²（40 mg/m²/周 vs 33 mg/m²/周vs 30 mg/m²/周）。因此，我们建议在每周顺铂治疗组中维持剂量强度可提供非劣效性证据。

本试验有几个局限性，主要是由于其统计设计。本试验是一项非劣效性试验，5年OS的非劣效性界值相对较宽（10%），对应的非劣效性界值HR为1.32。在实践中，每周顺铂治疗组的死亡风险可能增加32%。考虑到我们相对较小的非劣效性试验的性质，需要对潜在亚组进行护理，例如可能影响治疗结局的低分化亚型和大肿瘤（pT3-4）。此外，考虑到随机分配后早期生存曲线重叠，可能违背比例性，这表明HR可能不稳健。此外，尚不清楚每周一次给药的安全性特征的这些优点是否仅来自该组顺铂的每周一次给药或较低的总剂量。然而，我们预先规定了顺铂每周给药在安全性方面的优点，特别关注的AE为中性粒细胞减少、感染、听力损害和肾损害。正如预期，每周顺铂组3级或以上中性粒细胞减少和感染的发生率较低，任何级别的听力损害也是如此，包括耳鸣和肾损害。此外，每周顺铂治疗组中4级AE的发生率较低，其中4级血液学毒性的发生率似乎较低，而其他AE在每周顺铂治疗组中的发生频率也大体相同或更低。相比之下，血小板减少症在每周顺铂治疗组中较为常见。因此，这些结果表明在该方案的安全性管理中需要注意避免血液学毒性。此外，随访时间更长的更新分析显示，每周顺铂组的非劣效性得以维持，OS的HR为0.75。

总之，对于术后高危LA-SCCHN患者，每周顺铂40 mg/m²联合放疗不劣于每3周顺铂100 mg/m²联合放疗，并且具有良好的急性安全性特征。每周顺铂放化疗可能是这些患者的治疗选择。

参考文献

Naomi Kiyota ,Makoto Tahara, Junki Mizusawa, et al. Weekly Cisplatin Plus Radiation for Postoperative Head and Neck Cancer (JCOG1008): A Multicenter, Noninferiority, Phase II/III Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2022 Mar 1:JCO2101293.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

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安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

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