2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）于2月17至19日在旧金山以线上线下相结合的形式举行。本次大会共12项研究入选口头报告，其中尿路上皮癌有4项，分别是TROPHY-U 01、Study EV-103、ATLANTIS和BAYOU研究。ADC药物和PARP抑制剂仍是研究热点。
TROPHY-U 01队列3：靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗用于铂类化疗后进展且未接受过CPI治疗的转移性尿路上皮癌疗效令人鼓舞[1]
背景
转移性尿路上皮癌（uMC）患者的预后很差，5年生存率仅15%左右。免疫检查点抑制剂（CPI）是铂类经治mUC患者的标准治疗，但对疾病的长期控制效果有限。戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan；SG）是一种抗体-药物偶联物（ADC），由抗滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）抗体通过专有的水解连接子与SN-38（一种拓扑异构酶-抑制剂）偶联组成。先前报道的TROPHY-U-01注册Ⅱ期临床研究的队列1的结果显示，SG单药用于既往接受过铂类化疗和CPI治疗后进展的mUC患者疗效显著且安全性可管理，客观缓解率（ORR）为27%，中位总生存期（OS）为11个月（Tagawa等，J Clin Oncol. 2021），美国FDA因此加速批准SG用于既往接受过铂类化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或mUC患者。本次大会报告的是队列3中SG联合帕博利珠单抗作为二线治疗在铂类化疗后进展但未接受过CPI患者中的疗效和安全性的中期结果。
方法
TROPHY-U-01是一项开放标签的全球性Ⅱ期临床研究，共分为5个队列（图1）。入组uMC患者，有可测量病灶、美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）0~1、肌酐清除率≥30 ml/min。队列3的患者先前接受过铂类化疗后进展但未接受过CPI，给予SG 10mg/kg d1+d8 q3w联合帕博利珠单抗200mg d1 q3w，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。主要终点是由研究者根据RECIST 1.1标准评估的ORR。关键的次要终点包括安全性/耐受性、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和OS。
图1. 研究设计
结果
数据截止时，队列3共有41例患者接受了至少一剂的研究治疗，中位年龄67岁，83%为男性，61%的患者ECOG PS=1，76%有≥1个Bellmunt风险因素，既往接受抗癌方案的中位数为1（1~2）。中位随访时间5.8个月。
研究者评估的ORR为34%（14/41），包括1例（2%）完全缓解（CR），13例（32%）部分缓解（PR）；临床获益率[CR+PR+疾病稳定（SD）]为61%（25/41）（表1）。肿瘤退缩率63%（图2）。
表1. 肿瘤反应
图2. 肿瘤退缩瀑布图
中位PFS 5.5个月，6个月PFS率为47%。中位DOR和中位OS均未达到。中位至缓解时间为2.0个月。
安全性方面，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为腹泻（76%）、恶心（59%）、贫血（56%）、中性粒细胞减少（44%）和虚弱（41%）。主要的≥3级TEAE包括腹泻（24%）、贫血（20%）、发热性中性粒细胞减少（10%）、乏力（7%）和虚弱（5%）。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为59%。16例（39%）患者因TRAE发生SG减量。无治疗相关死亡。
结论
SG联合帕博利珠单抗在铂类难治、未接受过CPI治疗的患者中表现出了令人鼓舞的抗肿瘤疗效，34%的ORR达到了主要目标，安全性可控，未出现新的安全性信号。数据支持在铂类化疗时或化疗后进展及更前线的mUC患者中进一步评价SG+CPI的疗效。
Study EV-103队列H：靶向Nectin-4的ADC药物enfortumab vedotin单药用于不适合顺铂的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗，pCR高达36%[2]
背景
在所有诊断为尿路上皮癌的患者中，高达25%为肌层浸润性，进展或转移的风险很大。根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫术（RC+PLND）前的新辅助化疗已被证明可以延长适合顺铂治疗的患者的总生存期。而对于不适合顺铂治疗的患者，尚无哪一种新辅助治疗方案被证明能够延长患者生存期，这类患者尚无安全有效的标准新辅助治疗可选。Enfortutin vedotin（EV）是一种针对Nectin-4的抗体-药物偶联物，Nectin-4在尿路上皮癌中高表达。在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，EV已被证明对既往经治的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者有益，包括不适合顺铂治疗的患者，并因此获美国FDA批准。
方法
EV-103 Ⅰb/Ⅱ期临床研究的队列H入组了不适合顺铂治疗的cT2~T4aN0M0 MIBC患者，符合RC+PLND的指征，ECOG评分0~2。患者在RC+PLND前每3周周期的第1天和第8天接受3个周期的新辅助EV（1.25mg/kg）。研究的主要终点是病理完全缓解率（pCR率；ypT0N0）。关键的次要终点包括病理降期（pDS）率（ypT0、ypTis、ypTa、ypT1、N0）、无事件生存（EFS）、无病生存（DFS）、OS、安全性、患者报告结果（PRO）和生物标志物。研究设计见图3。
图3. 研究设计
结果
队列H共22例患者入组并接受治疗。分期情况：cT2N0占68.2%，cT3N0占27.3%，cT4N0占4.5%。组织学类型：68.2%为移行细胞癌，31.8%为混合型。队列H中不适合顺铂治疗的最主要原因（50%）是肌酐清除率在30~60ml/min。
22例患者中有19例完成了所有3个周期的EV新辅助治疗。入组的这所有22例患者都进行了手术治疗，无手术延迟发生。其中21例接受了RC+PLND，1例接受了部分膀胱切除术。36.4%的患者获pCR。50.0%的患者获pDS（表2）。
表2. 病理缓解结果
安全性方面，最常见（≥20%）的EV相关TEAE为疲劳（45.5%）、脱发（36.4%）、味觉障碍（36.4%）、腹泻（27.3%）、恶心（27.3%）、外周感觉神经病变（27.3%）、眼干（22.7%）和斑丘疹（22.7%）。总体而言，18.2%的患者发生≥3级EV相关TRAE，3级EV相关TRAE包括乏力、脱水、多形性红斑、高血糖、术后尿漏、斑丘疹、小肠梗阻，无4级EV相关TRAE和死亡发生。导致EV减量的EV相关TEAE发生率为9.1%，导致EV停药的EV相关TEAE发生率为13.6%。
结论
EV新辅助治疗在不适合顺铂治疗的MIBC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，pCR高达36%，pDS 50%。所有患者均进行了手术，无一例因新辅助EV致使手术延迟。EV的安全性与既往研究观察到的一致，3级及以上的TRAE发生率低。这一首次披露的数据支持正在进行的评估EV单药或与帕博利珠单抗联合用于MIBC的Ⅱ期和Ⅲ期研究（EV-103 L队列、KN-905、KN-B15）。
ATLANTIS卢卡帕利比较组最终分析：DRD阳性的转移性尿路上皮癌患者化疗后以卢卡帕利维持治疗可延长PFS[3]
背景
mUC中大约有25%表现为DNA修复缺陷（DRD）表型，预示可从铂类化疗中获益。卢卡帕利（rucaparib）是一种强效的PARP抑制剂。研究者假设，对于从铂类化疗中获得临床获益的患者，使用卢卡帕利进行换药维持治疗，将改善携带DRD生物标志物的mUC患者的预后。
方法
ATLANTIS是一个采用自适应设计的多重比较Ⅱ期临床研究平台，入组Ⅳ期尿路上皮癌者，在4~8周期的一线化疗后，对于达到疾病稳定（SD）/部分缓解（PR）/完全缓解（CR）的患者，根据事先在肿瘤组织中检测到的生物标志物进入不同的维持治疗比较组。其中DRD阳性者进入卢卡帕利比较组（图4）。
图4. ATLANTIS研究设计
卢卡帕利比较组纳入的是DRD标志物阳性的尿路上皮癌患者，T4和/或N1~3和/或M1，ECOG PS评分0~2。DRD标志物阳性定义为满足如下≥1个条件：≥10%的基因组杂合性缺失（LOH） ；任何DRD相关基因（ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L）体细胞突变；胚系BRCA1或BRCA2突变。这些DRD生物标志物阳性的患者在完成铂类化疗后的10周内按1∶1随机分组，接受卢卡帕利600 mg PO bid或安慰剂维持治疗，直至疾病进展（图5）。主要终点是PFS。次要终点包括OS、确认的ORR、安全性和耐受性。
图5. 卢卡帕利组研究设计
结果
ATLANTIS研究279例接受生物标志物筛查的患者中有74例（26.5%）DRD阳性，其中的40例进入卢卡帕利比较组，随机接受卢卡帕利（n=20）或安慰剂（n=20）维持治疗。40例患者中，生物标志物阳性状态为：≥10% LOH有22例（55%）；DRD基因改变11例（27.5%）；既≥10% LOH又有DDR基因改变者7例（17.5%）。患者中位年龄70.5岁，82.5%为男性，87.5%原发于膀胱，52.5% ECOG PS评分为0，62.5%既往接受过顺铂，45%有内脏转移。患者特征在两个治疗组间均衡。
数据截止到2021年11月17日，卢卡帕利组的中位PFS为35.3周，安慰剂组为15.1周（HR=0.53，单侧P=0.07；图6）。两组的中位OS分别为未达到和72.3周（HR=1.22，P=0.35；图7）。
图6. PFS结果
图7. OS结果
安全性人群（n=39）中，治疗相关不良事件大多为低级别，卢卡帕利可耐受，中位治疗周期为10个，而安慰剂组为6个。最常见的TRAE（所有级别）如疲劳（63.2% vs 30.0%，P=0.03)、恶心（36.8% vs 5%，P=0.03）和皮疹（21.1% vs 0%，P=0.04）均以卢卡帕利组发生率更高。
结论
这项研究表明，在DRD阳性的mUC患者中，铂类化疗后以卢卡帕利进行维持治疗能够延长PFS，且安全性可耐受。有必要在经过生物标志物选择的mUC患者中进一步研究PARP抑制剂的作用。
BAYOU研究：度伐利尤单抗联合奥拉帕利一线治疗不适合铂类化疗的不可切除Ⅳ期尿路上皮癌患者，PFS未改善，但HRRm亚群有潜在获益[4]
背景
mUC患者的预后很差，不能耐受铂类化疗的患者预后尤其差，这类患者的治疗虽然可以选择阿替利珠单抗或帕博利珠单抗（无论肿瘤PD-L1状态），但治疗需求仍远未被满足。DNA损伤修复缺陷[如同源重组修复（HRR）基因突变]常见于尿路上皮癌，与预后更差相关，但可使肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感。HRR基因突变（HRRm）和PARP抑制可能增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应。研究者因此开展了这项BAYOU研究，以明确PARP抑制剂奥拉帕利能否增强抗PD-L1单抗度伐利尤单抗对未经治疗且不适合铂类的mUC患者的疗效。
方法
BAYOU是一项随机Ⅱ期研究，入组既往未经治疗的不可切除的Ⅳ期尿路上皮癌患者，ECOG PS为0或1，组织学或细胞学证实为膀胱、肾盂、输尿管、尿道移行细胞癌，不适合铂类化疗。患者按1∶1随机接受度伐利尤单抗（1500mg IV q4w）+奥拉帕利（300mg 口服bid）（D+O组）或度伐利尤单抗（1500mg IV q4w）+安慰剂（D+P组）治疗。根据HRR状态[突变型（m） vs 野生型（wt）]和Bajorin风险指数（0、1、2）对患者进行分层。主要终点是研究者按RECIST v1.1在意向性治疗人群（ITT）评估的PFS。次要终点包括ITT人群的OS和HRRm亚群的PFS。数据截止日期为2020年10月15日，中位随访时间在D+O组为9.8个月，D+P组为10.7个月。
结果
共154例患者入组，D+O组78例，D+P组76例。ECOG PS分别为0、1或2的患者分别占17%、42%和40%，HRRm占20%。
主要终点分析显示：ITT人群中，D+O和D+P的中位PFS无显著差异（4.2个月 vs 3.5个月，HR=0.94，P=0.789；图8）。
图8. ITT人群的PFS结果
预设的次要终点分析显示：HRRm亚组中，D+O较D+P有潜在的PFS获益，中位PFS分别为5.6个月和1.8个月（HR=0.18，P＜0.001；图9）。
图9. HRRm亚组的PFS结果
针对ITT人群的PFS探索性亚组分析显示：HRRm和HRRwt患者的HR分别为0.18和1.29；Bajorin风险指数为0、1和2的患者的HR分别为0.42、1.90和1.19（图10）。
图10. ITT人群的PFS探索性亚组分析
另一个预设的次要终点分析显示：ITT人群中，D+O组和D+P组的OS无差异，中位OS分别为10.2个月和10.7个月（HR=1.07，P=0.728；图11）。
图11. ITT人群的OS结果
探索性的OS亚组分析显示：HRRwt亚组中，D+O组和D+P组的中位OS分别为10.9个月和13.7个月（HR=1.35）；HRRm亚组中，D+O组和D+P组的中位OS分别为8.6个月和5.8个月（HR=0.56）（图12）。
图12. 根据HRR状态进行的OS亚组分析
在所有接受治疗的患者中，3/4级TRAE发生率在D+O组和D+P组分别为18%和和9%，其中D+P组有1例死于贫血。
结论
BAYOU研究没有达到主要终点，D+O未较D+P显著改善PFS。但预设的次要终点分析提示，D+O对HRRm的mUC患者有潜在的PFS获益，有必要进行进一步的研究。
排版编辑：肿瘤资讯-小编
[1] Grivas P, Pouessel D, Park CH, et al. TROPHY-U-01 Cohort 3: Sacituzumab govitecan (SG) in combination with
pembrolizumab (Pembro) in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after platinum (PLT)-based regimens. 2022 ASCO-GU, Oral 434.
[2] Petrylak DP, Flaig TW, Mar N, et al. Study EV-103 Cohort H: Antitumor activity of neoadjuvant treatment with enfortumab vedotin monotherapy in patients (pts) with muscle invasive bladder cancer (MIBC) who are cisplatin-ineligible. 2022 ASCO-GU, Oral 435.
[3] Crabb SJ, Hussain S, Soulis E, et al. A randomized, double blind, biomarker selected, phase II clinical trial of maintenance PARP inhibition following chemotherapy for metastatic urothelial carcinoma (mUC): Final analysis of the ATLANTIS rucaparib arm. 2022 ASCO-GU, Oral 436.
[4] Rosenberg JE, Park SH, Dao TV, et al. BAYOU: A phase II, randomized, multicenter, double-blind, study of durvalumab (D) in combination with olaparib (O) for the first-line treatment of platinum-ineligible patients with unresectable, stage IV urothelial carcinoma (UC). 2022 ASCO-GU, Oral 437.
苏公网安备 32059002004080号
