脑作为恶性肿瘤最常见的中枢神经系统转移部位，治疗选择有限，预后相对较差。由于治疗选择相对有限，预后相对较差。姑息性脑转移治疗以保持高质量生活质量为目标，需要充分考虑临床获益和毒副反应之间的最佳平衡。包括年龄、卡氏评分（Karnofsky, KPS）、颅外转移和脑转移数目等在内的分级预后系统（graded prognostic assessment, GPA）和诊断特异性GPA（diagnosis-specific, DS-GPA）预后评分系统已经相对成熟，用以评估患者临床预后和调整后续治疗策略。评分的建立多基于1980年末到2000初的临床研究，这些研究能否反映当代脑转移人群还有待于进一步的研究证实。
靶向治疗和免疫治疗在转移性肿瘤治疗策略中的成功介入，更加强调了组织学类型和分子分型对脑转移患者的影响。最近，对肺癌和黑色素瘤中DS-GPA的更新更是将原发肿瘤分子遗传图谱纳入。基于分子标志物的Lung-molGPA进一步整合了非小细胞肺癌(NSCLC)的EGFR和ALK突变状态，而Melanoma-molGPA将黑色素瘤BRAF基因突变状态纳入其中。在现代真实世界脑转移队列中，仍需要进一步评估这些新预后评分系统的有效性。
本研究旨在对6031例不同实体瘤脑转移患者进行深入分析，以揭示30多年时间来脑转移的临床特征、治疗方式及预后变化趋势，为未来的临床试验规划现代脑转移队列提供重要基础。
研究纳入1986年至2020年期间6031例新发实体瘤脑转移患者，男性3041例（50.4%），女性2990例（49.6%）。从1986年到2020年，由肺癌引起的脑转移患者比例有所上升，而肾细胞癌、结直肠癌、不明原发部位肿瘤(CUP)和罕见肿瘤合并脑转移患者比例呈现下降趋势(p<0.001；表2，图1a)，详细信息可见于表1。在不同部位肿瘤中，脑转移患者确诊时的中位年龄存在统计学差异(p<0.001；表2，图1B)。在研究期间，所有原发肿瘤合并脑转移确诊时的中位年龄均呈现上升趋势(p<0.001；表2，图1B)。
表1 入组脑转移患者临床特征。
图1 近三十年来不同脑转移原发肿瘤部位(A)、脑转移确诊时年龄(B)、无脑转移生存期(C)、初始脑转移治疗方法(D)和总生存期(E)变化
表2 近三十年来不同原发部位脑转移患者临床特征变化
请您回答
1. 1986-2020年期间，全脑放射治疗(WBRT)和立体定向放射治疗(SRS)等放射治疗手段在脑转移患者中的治疗变化趋势？
A. 增加
B. 减少
C. 未见明显变化
2. 1986-2020年期间，脑转移患者的中位OS变化情况？
A. 逐渐延长
B. 逐渐缩短
C. 未见明显变化
30.7%（1851/6031）的患者在确诊时即发生脑转移，尤其是肺癌和CUP 患者，乳腺癌患者通常在原发肿瘤确诊后才会确诊脑转移(p<0.001；表2)。肺癌亚组中，相比SCLC患者，NSCLC患者更容易同时确诊原发肿瘤和脑转移(51.3% vs 37.6%；p<0.001；图2A)。野生型和驱动基因阳性NSCLC在脑转移同时确诊方面并无统计学差异(53.5% vs 47.8%；p= 0.176; 图2A)。在黑色素瘤患者中，相比于BRAF突变型患者，BRAF野生型患者同时确诊脑转移的比例更高(14.2% vs 4.4%；p= 0.007；图2A）。在过去几十年中，仅在CUP中观察到原发肿瘤和脑转移同时确诊的比例下降（1986-1999年：93.2% vs 2010-2020：68.6%；p= 0.045；表2，图3B）。
图2 同时确诊脑转移和原发肿瘤(A)、无脑转移生存期(B)、脑转移确诊时颅外疾病状态(C)、脑转移确诊时脑转移数量(D)、脑转移确诊时神经状态(E)、脑转移初始治疗方法(F)、终末期疾病状态(H)和总生存期情况(G)
图3 近三十年来脑转移确诊时数量(A)、原发肿瘤和脑转移同时确诊(B)、脑转移确诊时颅外疾病状态(C)、脑转移确诊时神经系统状态(D)和初始治疗方法变化(E)
不同原发部位肿瘤在无脑转移生存时间方面存在异质性(p<0.001；表2，图1C和2B)。相比于其他亚型患者，NSCLC特别是驱动基因阳性NSCLC患者的无脑转移生存时间更长，差异有统计学意义(p<0.05；表2和图2B)。此外，相比于HER 2阳性乳腺癌（BC）和三阴性乳腺癌（TNBC）39个月和30个月的无脑转移生存时间，激素受体阳性（HR）BC患者无脑转移生存时间最长（p<0.001；图2B)。在过去的几十年里，所有肺癌亚型、HR阳性BC、HER2阳性BC、结直肠癌以及CUP患者的无脑转移生存期显著延长(p<0.05；表2，图4a)。
图4 不同原发肿瘤无脑转移生存期和OS变化
在随后确诊为脑转移的患者中，不同原发部位肿瘤在颅外疾病状态方面存在差异(p<0.001；图2C）。在过去几十年中，肺癌特别是NSCLC患者，在脑转移确诊时颅外疾病未控的比例不断上升（p= 0.031；图3C）。在乳腺癌患者中，65.4%（174/266）HER2阳性BC患者出现可控的颅外疾病，而这一数字在HR阳性BC和TN BC患者分别为48.0%（149/313）和56.7%（115/203），差异显著（p= 0.004；图3C）。不同NSCLC和黑色素瘤亚型患者在脑转移确诊时的颅外疾病状态无显著差异（p>0.05；图3C）。
不同原发肿瘤和亚型在脑转移确诊时的脑转移数量方面存在显著差异（p<0.05；表2和图2D）。在研究期间，所有肺癌亚型和罕见肿瘤在脑转移确诊时脑转移数量≥4个的比例显著增加(p<0.05；表2和图3A）。与此同时，神经系统无症状脑转移患者的比例呈现上升态势(p<0.001；表1)。肺癌（p<0.001）、黑色素瘤（p= 0.036）和肾细胞癌（p= 0.016；表2，图3D）无症状脑转移患者比例显著增加。在SCLC和HER2阳性BC中，诊断时无神经症状脑转移患者比例明显高于其他肺癌和乳腺癌亚型(p<0.05；图2D)。在NSCLC和黑色素瘤中，各亚型之间未观察到显著差异。然而，与驱动基因阳性NSCLC和BRAF阳性黑色素瘤脑转移患者相比，驱动基因阴性NSCLC和BRAF阴性黑色素瘤患者在确诊脑转移时合并有症状脑转移患者的比例更高（p> 0.05；图 2D)。
在过去的几十年里，脑转移初始治疗方法发生显著变化(p<0.001；表1，图1D)。1986年至2020年期间，外科手术治疗比例呈现下降趋势(1986-1999年：30.8%；2010-2020年：19.5%；p<0.001；表1，图1D)，而全脑放射治疗(WBRT)和立体定向放射治疗(SRS)的比例呈现上升态势，自1986-1999年到2010-2020年期间，分别从17.4%和47.6%增加到25.3%(p< 0.001; Table 1, 图1D)和48%(p= 0.320; Table 1, 图1D)。全身治疗不联合放射治疗作为初始治疗患者的比例从1986-1999年的1.0%增加到2010-2020年的2.0%（p= 0.001；表1，图1D）。初始全身治疗方案包括化疗（28.4%；23/81）、靶向治疗（43.2%；35/81）和免疫治疗（28.4%；23/81）。2131(35.3%）例患者在初始局部脑转移治疗后接受全身治疗：21.8%（1312/6031）接受化疗方案，3.1%（184/6031）接受靶向治疗，6.2%（376/6031）接受免疫治疗。
50.4%（2699/5355）患者终末期疾病状况可及。52.5%（1418/2699）患者在死亡前6周内出现颅外和颅内联合进展（p= 0.052；表1）。原发肿瘤分子亚型与终末期疾病状态之间无显著差异（p>0.05；图2H）。从1986年到2020年，患者终末期时颅内进展显著增加。在所有乳腺癌和肺癌亚型中均观察到颅内进展的增加（p<0.001）。
在整个队列的30年间，入组患者中位OS显著增加（1986-1999：5个月 vs 2010-2020：7个月；p= 0.001；表1，图1E）。不同原发肿瘤患者同样存在OS差异，HR阳性BC和罕见肿瘤患者的中位OS分别为12个月和4个月(p= 0.001；表2，图1E和2G)。与其他亚型相比，驱动基因阳性NSCLC、BRAF阳性黑色素瘤和HER2阳性患者BC的中位OS显著延长，差异有统计学意义(p<0.05；图2G)。与此同时，在NSCLC、HER2阳性BC和黑色素瘤患者中，OS随时间推移呈现有统计学意义的改善(p<0.05；表2和图4B)。
DS-GPA (p<0.001）和Lung-molGPA(p<0.001)预后评分系统在本项脑转移队列中均得以验证。黑色素瘤-molGPA在本研究中未能得以验证，I类和II类患者具有相同的中位OS。
Steindl A, Brunner TJ, Heimbach K, et al. Changing characteristics, treatment approaches and survival of patients with brain metastasis: data from six thousand and thirty-one individuals over an observation period of 30 years. Eur J Cancer. 2022 Feb;162:170-181. doi: 10.1016/j.ejca.2021.12.005. Epub 2022 Jan 5.
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