在世界范围内，宫颈癌是发病率最高的女性生殖系统肿瘤。早期侵袭性疾病（FIGO分期ⅠB1或ⅠB2）的治疗手段是根治性子宫切除术+淋巴结切除术联合或不联合辅助治疗；局部晚期（FIGO分期ⅠB3~ⅣA期）是放化疗+高剂量率的腔内近距离放疗；放疗后疾病持续或复发且不适合通过尿流改道进行根治性盆腔廓清术的患者，以及出现转移（FIGO ⅣB 期）的患者，均接受铂类化疗±贝伐珠单抗治疗。一线含铂治疗后大多数患者都会复发，但治疗选择相当有限且疗效不佳，针对这类患者的新药新方案研发需求巨大，免疫检查点抑制剂就是被寄予希望的药物之一，基于KEYNOTE-158研究的结果，帕博利珠单抗已获FDA批准PD-L1阳性晚期宫颈癌二线治疗适应证，这也是宫颈癌第一个获批的免疫治疗药物。
cemiplimab是一种高亲和力、全人源性PD-1单抗，2021年ESMO大会上，该药针对复发/转移性宫颈癌的EMPOWER-Cervical 1研究以壁报形式报告，结果令人鼓舞。近期，该研究的结果又全文发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）。
研究方法
EMPOWER-Cervical 1是一项开放标签的多中心Ⅲ期研究，入组一线含铂化疗后疾病进展的复发/转移性宫颈癌患者，无论PD L1状态如何，按1∶1随机给予cemiplimab（350mg q3w最多用96周——完成16个周期治疗的患者如在治疗后的随访期间出现疾病进展可选择重复治疗）或研究者选择的单药化疗（治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性），组间治疗不允许交叉。根据组织学类型[鳞癌或腺癌（包括腺鳞癌）]、地理区域（北美、亚洲或世界其他地区）、既往贝伐珠单抗暴露情况（是或否）和ECOG体力状态评分（0或1）进行随机分层。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、生活质量（QOL）和安全性。
结果
共入组608例患者，每组各304例。鳞癌占77.8%（473例），腺癌和腺鳞癌（135例）占22.2%。所有患者既往均接受过≥1线治疗，其中每组各有约40%的患者既往接受过＞1线治疗，约50%接受过贝伐珠单抗。中位随访时间18.2个月，cemiplimab组治疗曝露的中位时间是15.2个月，化疗组是10.1个月。数据截止时，有37例（12.2%）患者仍在接受cemiplimab治疗，1例（0.3%）在接受cemiplimab重复治疗，7例（2.3%）仍在接受化疗。
cemiplimab的OS获益见于总人群及不同组织学亚组
总人群中，cemiplimab组的中位OS比化疗组长3.5个月，死亡风险降低31%（12.0个月 vs 8.5个月，HR=0.69，P<0.001；图1A）。
两种组织学亚组[鳞状细胞癌和腺癌（包括腺鳞癌）]的OS均获益：鳞癌患者中，cemiplimab组的中位OS较化疗组显著延长2.3个月，死亡风险降低27%（12.0个月 vs 8.5个月，HR=0.69，P=0.006；图1B）；腺癌或腺鳞癌患者中，cemiplimab组的中位OS较化疗组延长6.3个月，死亡风险降低44%（13.3个月 vs 7.0个月，HR=0.56；图1C）。值得注意的一点是，虽然腺癌或腺鳞癌患者的中位OS获益幅度更大，但置信区间很宽。
cemiplimab的获益也见于其他各临床亚组，包括既往接受过贝伐珠单抗治疗者。
图1. OS结果：A. 总人群；B. 鳞癌人群；C. 腺癌或腺鳞癌人群
cemiplimab对PFS的影响耐人寻味，中位PFS相似但HR更优，获益由达到中位PFS后两条生存曲线的持久分离驱动
总人群中，cemiplimab组和化疗组的中位PFS分别为2.8个月和2.9个月（HR=0.75，P<0.001）；鳞癌人群中，中位PFS分别为2.8个月和2.9个月（HR=0.71，P<0.001）。虽然两组的中位PFS在数值上相似，但从HR来看，还是以cemiplimab组更优。腺癌或腺鳞癌人群中，两组的中位PFS分别为2.7个月和2.8个月（HR=0.91）。cemiplimab对PFS的益处是由达到中位PFS后两条生存曲线的持久分离驱动的，凸显了免疫治疗特有的长尾效应。
cemiplimab组ORR更高，DOR更久
总人群中，cemiplimab组的ORR较化疗组更高（16.4% vs 6.3%，P＜0.001）；缓解持续时间更久（中位DOR 16.4个月 vs 6.9个月）。
两种组织学亚组中，亦以cemiplimab组的ORR更高：鳞癌患者为17.6% vs 6.7%（P＜0.001）；腺癌或腺鳞癌患者为12% vs 4%（P＜0.001）；
PD-L1低表达者也有获益
608例接受随机分组的患者中，254例的基线肿瘤标本可评估PD-L1表达状态：cemiplimab组126例，化疗组128例。PD-L1（TPS）≥1%的患者比例鳞癌患者（70.7%，147/208）比腺癌或腺鳞癌患者（32.6%，15/46例）更高。
PD L1（TPS）≥1%的患者中，cemiplimab组的中位OS较化疗组延长4.6个月（13.9个月 vs 9.3个月，HR=0.70）；PD L1（TPS）＜1%的患者中，两组的中位OS分别为7.7个月 vs 6.7个月（HR=0.98）。
cemiplimab组中，PD L1（TPS）≥1%的患者的ORR为18%，PD L1（TPS）＜1%的为11%。
cemiplimab安全性与其他PD-（L）1单抗一致，总体可控
总体而⾔，≥3级不良事件cemiplimab组低于化疗组，分别为45.0%和53.4%。两组中分别有8.7%和5.2%的患者因不良事件终止研究治疗。cemiplimab组免疫相关不良事件发生率为15.7%。无cemiplimab相关的致死事件发生。
cemiplimab的OS获益具临床和统计学双重显著性，免疫单药宫颈癌二线适应证实现PD-L1表达限制的突破指日可待
目前，帕博利珠单抗是唯一获FDA批准用于复发性宫颈癌二线治疗的抗PD-1药物，且仅限于PD-L1阳性（CPS≥1）的患者，因为在相应的KEYNOTE-158研究中帕博利珠单抗用于PD-L1阴性患者无一例缓解。而EMPOWER-Cervical 1研究中，PD-L1（TPS）＜1%的患者也出现了客观缓解，提示有些PD-L1阴性的患者可能也对cemiplimab有反应。
总之，EMPOWER-Cervical 1研究表明，一线含铂化疗后复发的宫颈癌患者接受cemiplimab治疗的OS明显长于单药化疗，具有临床和统计学上的双重意义，cemiplimab是首个在一线含铂化疗进展人群中取得生存获益的免疫检查点抑制剂。基于该研究的结果，FDA已受理cemiplimab的上市申请，并纳入优先审评程序，免疫治疗单药的宫颈癌二线适应证因cemiplimab而实现PD-L1表达限制的突破指日可待。
Tewari KS, Monk BJ, Vergote I, et al. Survival with Cemiplimab in Recurrent Cervical Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):544-555. doi: 10.1056/NEJMoa2112187. PMID: 35139273.
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