胰腺癌是一种恶性程度极高、预后极差的消化道恶性肿瘤，主要病理类型为胰腺癌导管癌（PDAC，90%），多数患者确诊时已为晚期。胰腺癌致死率极高，据报道[1]，胰腺癌患者5年总生存（OS）率仅为5~7%。不仅如此，神刊CA 于2021年发布的2020全球癌症统计数据统计显示[2]，到 2025 年，胰腺癌将成为癌症死亡的第三大原因，其日趋严重的诊疗负担不容忽视。
令人惊喜的是，在近期的2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，Adagrasib(MRTX849)在消化肿瘤（非CRC）中的进一步探索结果发表，DCR达100%，在胰腺导管腺癌（PDAC）中取得50%的PR率，引发领域热议！【肿瘤资讯】特此邀请胰腺癌领域专家、上海交通大学胰腺癌诊治中心主任王理伟教授，请他谈谈KRAS G12C突变PDAC精准治疗的前景。
KRYSTAL-1研究捷报再传！
KRASG12C攻坚战之胰腺癌篇
近年来，世界范围内胰腺导管腺癌 (PDAC)的发病率和死亡率均呈上升趋势[3]。而中国国家癌症中心最新统计数据亦证实了其严峻的诊疗负担：胰腺癌居中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（如北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第6位[4]。化疗有限的治疗疗效及较难以耐受的治疗副作用，迫使人们急切寻找其他治疗选择。临床研究和现有数据的荟萃分析结果表明，靶向治疗有望成为治疗PDAC的一种颇具前景的治疗方法[5-6]。
尽管PDAC具有肿瘤间和肿瘤内突变情况高度多样化的特点，但超过 90% 的PDAC在KRAS基因中表现出激活突变[7]。因此，突变型KRAS可能是治疗 PDAC 的一个有价值的靶点。实际上即使是最近几年，KRAS 还被认为是一个有价值但又无法成药的靶点，直至KRAS G12C靶点的可成药性被发现改变了这一局面[8-10]。
在90%伴有KRAS突变胰腺癌中大约2%为KRASG12C突变[11]。而KRAS蛋白在GTP-on和GDP-off状态之间循环，蛋白再合成半衰期为24小时[12-13]。Mirati公司开发的Adagrasib是一种KRASG12C共价抑制剂，能够不可逆地、选择性地与KRASG12C结合，将其锁定在非活性状态。经由改良优化，Adagrasib具有良好的药代动力学（PK）特性，具有以下优势[14]：
其一，半衰期长，大约24小时；其二，组织分布广泛，且具有剂量依赖性PK；其三，具有中枢神经系统（CNS）渗透性。
基于这些特性，若持续维持Adagrasib的暴露量在目标阈值之上，可在完整的剂量间隔内抑制KRAS依赖性信号，并最大限度地延长抗肿瘤活性。
图1. Adagrasib作用机制
KRYSTAL-1 [15](NCT03785249) 是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估KRAS G12C抑制剂Adagrasib单药或联合疗法在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的临床疗效。
在本届ASCO GI会议上，研究团队汇报了其中Ⅱ期队列患者的初步数据[16]。这一Ⅱ期队列评估了Adagrasib 600 mg BID单药治疗既往经治的不可切除或转移性实体瘤的疗效，纳入的患者包括PDAC及其他GI肿瘤（非CRC）。主要研究终点为依据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性。
图2. KRYSTAL-1研究设计
患者基线特征
数据截至2021年9月10日，PDAC组中位随访时间为8.1个月，其他GI肿瘤和整体GI肿瘤患者为6.3个月。该队列共纳入42例患者。PDAC患者、其他GI肿瘤患者和整体GI肿瘤患者的中位年龄分别为66.5岁（40~80）、64岁（54~89）和65.5岁（40~89），女性占比分别为33%、44%和40%，白人占比分别为58%、72%和67%，ECOG PS评分 0/1的比例分别为0/100%、33%/67%和20%/80%，中位既往系统治疗线数分别为2.5、2和2。
表1. 人口统计学和基线特征
42例患者中，有30例为伴有KRAS G12C突变的消化肿瘤患者，包括12例PDAC，8例胆管癌、5例阑尾癌、2例胃食管癌交界处癌、2例小肠癌、1例食管癌。
在初步分析中，整体GI肿瘤患者中有27例可评估临床活性：达到部分缓解（PR）的患者有41%（11/27，包括3例未确认的PR）；疾病控制率（DCR）为100%(27/27)，详见表2、图3~4：
表2. PDAC和其他GI肿瘤患者的客观缓解情况
Adagrasib在不可切除或转移性PDAC的疗效
在12例PDCA患者中（中位既往治疗线数2.5，中位随访时间8.1个月），10例患者可评估临床活性：
PR率达50%(5/10，包括1例未确认的PR)；
DCR为100%(10/10)；
中位无进展生存期（PFS）为6.6个月（95%CI 1.0~9.7）；
有50%的患者仍在接受治疗中。
图3. Adagrasib在不可切除或转移性PDAC的疗效
Adagrasib在其他GI肿瘤中的疗效
在17例可评估的其他GI肿瘤患者中，有6例达到PR（35%，2例未经确认），DCR为100%（17/17），11例患者仍接受治疗中：
胆管癌的缓解率为50%（4/8），包括2例未确认的PR；胃食管癌交界处癌和小肠癌各观察到1例PR；
中位至肿瘤缓解时间（TTR）为2.8个月；中位DOR为6.97个月；
中位PFS为7.85个月（95%CI 6.9~11.3）；
65%（11/17）的患者仍在接受治疗之中。
图4. Adagrasib在其他GI肿瘤中的疗效
Adagrasib的安全性
在整体队列中，任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为91%(38/42)，最常见的为恶心（48%）、腹泻（43%）、呕吐（43%）和疲劳（29%）。21%的患者发生3~4级TRAE，无5级TRAE，无TRAE致停药，详见表3。
表3. 安全性总结：在晚期实体瘤中的TRAE
总体而言，Adagrasib单药治疗耐受良好，在既往接受过治疗的PDAC和其他携带KRAS G12C突变的GI肿瘤患者中表现出令人鼓舞的临床活性。目前正在该患者人群中进一步探索Adagrasib(NCT03785249)。
飞跃，从“是否可治”到“精准施治”
胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等症状，易与其他消化系统疾病混淆，因而确诊时多已进入中晚期难治局面。随着一系列精准检测技术的应用，胰腺癌的分子分型为临床药物选择提供了一定参考：如基因组不稳定型或合并BRCA通路突变或信号异常，则被认为对铂类药物敏感[17]；而免疫原性型因表达较多的肿瘤特异性抗原及存在相关免疫细胞浸润，可能从免疫治疗中获益[18]。但全身化疗作为目前转移性胰腺癌的延长生存、提高生存质量的主要治疗方式，仅使中位生存期增加2~4个月且不良反应影响着患者用药依从性[19]，效果依旧不尽如人意。且目前对于一、二线化疗方案失败后的胰腺癌患者是否继续开展化疗存在争议，尚无明确化疗方案，临床空白亟待填补。此外，虽然近年来改善晚期肿瘤预后的新药上市较多，但能延长胰腺癌患者生存时间的药物寥寥无几，亟待一种可以改变现状的新药。
KRAS是癌症中最常发生突变的癌基因，是RAS/MAPK信号级联的关键介质，可促进细胞生长和增殖，但一直以来，KRAS突变都是领域难治突变之一，直至KRAS G12C靶点的可成药性被发现，才打破了这类突变的治疗僵局。而在消化肿瘤领域，早在2021年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，J. Weiss教授团队关于Adagrasib单药或Adagrasib +西妥昔单抗联合治疗KRAS G12C突变结直肠癌（CRC）的研究（KRYSTAL-1研究CRC队列）就被纳入LBA，引起业内广泛关注[20-21]。
因此，本届ASCO GI 中Adagrasib的初步数据的发表引起热切关注与讨论。据报道，目前Adagrasib在多种肿瘤类型（NSCLC、CRC、PDAC、胆管癌、胃食管癌交接处癌、小肠、卵巢和子宫内膜癌）中已被证实具有缓解作用[20，22-23]。
而其此次在以胰腺癌为代表的GI肿瘤中的表现[16]也令人充满希望：Adagrasib单药方案在既往经治的KRAS G12C突变的PDAC（中位既往系统治疗线数为2.5，范围1~4）和其他GI肿瘤（非CRC）中显示出颇具前景的临床活性，DCR达100%，在胰腺癌患者中PR达50%，初步疗效惊艳！这意味着如果研究取得最终成功，或可给一线、二线甚至更晚期PDAC患者以更多、更优治疗选择。此外，在安全性上，Adagrasib单药耐受性好，安全性特征易于管理，无严重不可耐受的不良反应，这对于晚期一般情况较差的胰腺癌患者而言尤为重要。Adagrasib的初步结果给KRAS G12C突变“癌中之王”胰腺癌的精准治疗格局带来了重大突破，也令我们对这类患者的治疗前景充满信心。
目前研究者仍在临床研究(NCT03785249)中进一步探索Adagrasib，我们期待最终佳讯的传来，为以胰腺癌为代表的GI肿瘤患者带来福音，改变这类难治肿瘤的临床结局。
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排版编辑：Frank
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