HER2阳性乳腺癌恶性程度极高，曲妥珠单抗的出现显著提高了这部分患者的生存，但仍有1/4的患者面临复发或死亡。酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）类药物由于作用机制的差异，成为了大分子单抗耐药后的可选方案。
根据NCCN与ESMO的乳腺癌指南，“拉帕替尼联合曲妥珠单抗”与“图卡替尼联合曲妥珠单抗”，两个方案都列入了HER2阳性晚期乳腺癌的二线及后线推荐中。随着TKI类药物联合单抗类药物研究不断探索，这种新的双靶向组合模式的证据不断被加强，临床地位也逐渐向前线发展，将为更多的患者带来治疗获益。
近日，TKI类药物联合单抗类药物的一项重要研究HER2CLIMB，发布了最终OS与安全性结果。HER2CLIMB这项关键性试验评价了图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨与安慰剂联合治疗在任何情况下（新辅助、辅助和解救治疗）经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效对比。这项最终分析的研究结果在国际权威杂志Annals of Oncology发布，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗可使发生脑转移在内的HER2阳性乳腺癌患者的OS获益持续改善，耐受性增加，为该类患者提供了重要的治疗选择方案。
我们从回顾HER2CLIMB研究出发，探索TKI类药物与单抗药物联用的前景。
研究背景
一项来自Murthy R等的Ib期研究中，图卡替尼在联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者（包括脑转移患者）时，显示出引人注目的抗肿瘤活性。现如今，与双重阻断HER2方案——曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗类似，图卡替尼已与曲妥珠单抗联合使用治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。该疗法已经被美国及欧盟国家批准。
研究方法
试验设计概述
HER2CLIMB是一项全球、随机、双盲的安慰剂对照试验，患者以2:1的比例随机分为图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组（图卡替尼组）和安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组（对照组）。
中位随访14个月后，进行主要分析，同时修订方案：允许研究中心对治疗分配揭盲，并从安慰剂联合治疗交叉至图卡替尼联合治疗。在末例患者随机化后约2年，对经研究者评估的总生存（OS）、无进展生存期（PFS）和安全性进行描述性分析。
入组患者为既往在任何情况下（新辅助、辅助和解救治疗）接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗、伴有或不伴有脑转移的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。
治疗方案
本研究共入组612例患者，图卡替尼组接受图卡替尼(300 mg，口服给药，2次/日)，联合曲妥珠单抗（初始负荷剂量为 8mg/kg，随后每三周静脉给药 6mg/kg）和卡培他滨（1000 mg/m2，口服给药，2次/日，第1-14天/周期，一个周期为21天）治疗，对照组接受安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。（图1.试验设计及入组流程）
图1.试验设计及入组流程
研究结果
OS获益
中位随访时间为29.6个月（主要分析后再随访15.6个月）。
图卡替尼组的中位OS持续时间为24.7个月(95%CI：21.6-28.9)，对照组为19.2个月(95%CI：16.4-21.4)（HR=0.73，95%CI：0.59-0.90，P=0.004；图2A.图卡替尼组及对照组的OS获益）。随访2年时，图卡替尼组的估计OS率为51%(95%CI：46%-56%)，对照组为40%(95%CI：33%-47%)。
PFS改善
图卡替尼组的中位PFS持续时间为7.6个月(95%CI：6.9-8.3)，对照组为4.9个月(95%CI：4.1-5.6)（HR=0.57，95%CI：0.47，0.70，P<0.00001；图2B.图卡替尼组及对照组的PFS获益）。图卡替尼组的1年PFS率估计值为29%(95%CI：24%，34%)。图卡替尼组的耐受性良好，因不良事件导致的停药率较低。
图2. OS和PFS的Kaplan-Meier估计值
A． 图卡替尼组及对照组总生存期获益
B． 图卡替尼组及对照组无进展生存期获益
分层分析
分层依据为：基线水平有无脑转移病史或是否存在脑转移、随机化时是否存在脑转移、接受治疗的稳定和活动性、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分（0或1）和患者来源地区（美国、加拿大或世界其他地区）
结果显示，所有预设亚组获益与主要分析一致，维持在额外随访过程中。
在本研究中，考虑到近一半的患者存在脑转移，其中包括基线时有活动性脑转移的患者，其生存结局尤其值得注意。这是真实世界中高达50%的HER2阳性转移性乳腺癌患者发生脑转移的一个缩影。在接受手术切除、立体定向放射外科/全脑放射治疗的初始局部治疗患者中，6至12个月内的颅内疾病进展率仍然很高。
图3.预设亚组分析中总生存期的森林图
不良事件
两组之间3级及以上不良事件、 严重不良事件和因不良事件停止治疗的发生率相似（表1.不良事件总结）。除主要分析外，仅另有1例患者因不良事件停用图卡替尼。在后续随访中，接受图卡替尼联合治疗的患者中最常见的不良事件为腹泻、掌跖红肿疼痛综合征（PPE综合征）、恶心、疲乏和呕吐，主要为1级或2级不良事件，其总体发生率保持稳定。接受图卡替尼联合治疗的患者中最常见的3级或以上不良事件为PPE综合征、腹泻、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平升高以及疲劳，其发生率在额外随访时保持稳定（表2.图卡替尼组中≥20%患者报告的不良事件）。
小结
经主要分析可见，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗方案可使OS持续获益和耐受性增加，并为既往接受过HER2靶向治疗后发生疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中使用该联合治疗提供了研究支持。在日新月异的HER2阳性转移性乳腺癌治疗领域内，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨无疑是一种重要的治疗选择。
专家点评
更多的药物组合探索
考虑图卡替尼目前在中国并不可及，吡咯替尼与图卡替尼类似，都属于不可逆结合型的络氨酸激酶抑制剂。目前，吡咯替尼联合曲妥珠单抗在晚期乳腺癌上的应用也正在积极探索，包括冲刺晚期一线治疗地位的临床研究，以及筛选合适的配伍的化疗药物等一系列临床研究也在积极开展中。
在TKI类药物联合单抗类药物的探索中，除了在不同TKI上进行探索一下，不同的单抗类药物组合，也是值得研究的方向。目前，伊尼妥单抗相关的研究正在开展。
此外，已经在美国获批上市并获得NCCN指南推荐的抗HER2单抗药物马吉妥昔单抗（Margetuximeb），目前已经向中国国家药品监督管理局递交的新药上市申请，用于联合化疗治疗已经接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，其中至少一种治疗方案用于转移乳腺癌。SOPHIA研究彰显出了马吉妥昔单抗有望为难治型患者群体提供一项重要的新治疗选择。
马吉妥昔单抗目前也是唯一一款在与曲妥珠单抗头对头Ⅲ期临床试验中证实临床获益的靶向HER2的单抗药物。期待其未来与TKI类药物的联合应用带来更多的临床获益，为转移性乳腺癌患者带来更多新的治疗选择。
中山大学孙逸仙纪念医院
副院长、肿瘤科副主任、乳腺内科主任、I期临床研究中心主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤心脏病学分会常务委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
广东省医学会临床研究学分会副主任委员
广东省医院协会医学伦理专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员副主任委员
广东省临床医学会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
广州市抗癌协会肿瘤支持与康复治疗专委会副主任委员
中山大学孙逸仙纪念医院
乳腺肿瘤中心党总支书记
乳腺内科、副主任
第五届羊城好医生
中国女医师协会乳腺疾病研究中心青委会常委
中国临床肿瘤学会CSCO青委
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会主委
广东省医学会肿瘤学分会青委会 副主委
广州市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
主持国家自然科学基金青年及面上项目
主持逸仙临床研究培育项目
以第一/共同第一作者在《Clin Cancer Res》、《Breast Cancer Res Treat》等期刊发表SCI论文
中山大学孙逸仙纪念医院、乳腺内科
中山大学临床医学博士
中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院乳腺内科
CSCO乳腺癌规范化诊疗大赛全国总冠军
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会副主任委员
广东省抗癌协会专业委员会委员
设计并主持晚期乳腺癌及早期乳癌临床研究6项
参与全球或全国多中心I期、II/III期临床研究十余项
2012年 IUPUI Simon Cancer Center访问学习
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