肺癌分子生物学研究的不断进展促进了众多分子靶点的发现，新型靶向药物的问世及大型临床研究数据的更新为肺癌的精准化治疗带来了更多的选择和希望。精准医学时代，对于肺癌的规范化诊疗和全程化管理是提高患者生存和改善患者生活质量的关键。【肿瘤资讯】有幸邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院胸部肿瘤科董晓荣教授担任主持，华中科技大学同济医学院附属协和医院胸外科廖永德教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科梁波教授和华中科技大学同济医学院附属协和医院病理科黄博教授做客本期RET名咖会客厅，四位专家共同对罕见靶点肺癌患者的精准治疗和全程管理以及未来发展进行深入探讨。
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤学教研室副主任
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫专业委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员
华中科技大学同济医学院附属协和医院胸外科(国家级重点专科)主任
中国胸外科肺癌联盟华中区主席
中国抗癌协会康复会湖北胸外科分会主任委员
中华医学会胸心外科分会委员
中国抗癌协会食管癌专委会委员
国际食管疾病协会中国理事
中国抗癌协会纵隔疾病专委会常委
中国抗癌协会康复会胸外科常委
中国抗癌协会模拟医学会胸外科常委
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科常委
武汉市和湖北省胸心血管外科学会常委
湖北省留学回国人员联谊会常务理事
华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科副主任
中国医学装备协会磁共振专委会心胸影像学组委员
中国抗癌协会小儿肿瘤专委会影像学组委员
中国医学装备协会MR专业技术委员会委员
中国医师协会人工智能（AI）影像专委会委员
湖北省大型医用影像设备管理专家
武汉市临床重点专科评审专家
武汉医学会第一届医疗损害鉴定专家
武汉市保健委员会保健专家
《临床放射学杂志》常务编委
华中科技大学同济医学院附属协和医院病理科医师
美国约翰霍普金斯大学医学院病理系博士后
英国牛津大学肿瘤系访问学者
参编全国成人高等医学教育系列教材《病理学》1 部
在Cell（共同第一作者）、Journal of Pathology等杂志发表SCI论文8篇
● 精准治疗为肺癌外科治疗的启示和机遇
▸影像学检查在肺癌早诊早筛中的应用
▸基因检测平台及人群选择
● 聚焦罕见突变NSCLC新进展
▸罕见靶点肺癌患者全程管理
▸RET靶点的研究新进展
肺癌精准治疗的发展，给胸外科带来的机遇和挑战
廖永德教授：肺癌是我国的第一大癌症，而随着精准治疗时代的到来，使其治疗格局发生了两方面明显的改变，其一是对于驱动基因阳性的潜在可切除的局部晚期肺癌患者，通过新辅助靶向治疗，即可实现降期以及消灭微小转移灶的目的，患者不仅从潜在可手术变为可手术，打破了传统放化疗疗效不确定以及毒副反应大的局限，而且由于靶向治疗的毒副反应更低，使得患者对于手术的耐受性显著增强；其二是靶向治疗让患者的生活质量得到了显著的提高，能够在治疗后更快融入社会。
目前在临床实践之中，围手术期靶向治疗开展最为普遍的治疗靶点是表皮生长因子受体（EGFR），因为在亚洲的肺腺癌患者中，约有50%的患者存在该靶点的突变，所以，针对EGFR靶点的围手术期治疗的循证医学证据最为充分，在临床开展亦最为普遍，除此之外，ALK、ROS1、MET、RET等靶点，亦有相关可使用的药物，能够在围手术期治疗中进行尝试。
影像学检查在肺癌筛查中的应用
梁波教授：影像学检查在肺癌诊疗中有着非常重要的作用，主要包括X线、CT、磁共振等。其中，CT是最常用的早期肺癌的筛查手段，因其具有高分辨率的优势，能够直观的显现肿瘤的形态、大小、质地等，从而为临床诊治以及治疗后的随访，提供相关的参考。根据肺癌筛查的相关指南，对于具备高危因素，例如：长期主动／被动吸烟、具备长期的粉尘接触史、具备遗传因素的患者，都需要进行影像学的筛查，从而为肺癌的早期诊治提供重要依据。
对于在CT检查中发现的肺结节，影像科医生会根据其大小、密度以及均匀性进行划分，同时，对于病变的轮廓、边缘以及与周围血管、小气道、胸膜等结构的关系亦会进行描述，从而为临床诊断提供一定的参考。
肺结节是否需要进行手术的考量
廖永德教授：对于肺结节是否需要进行手术，主要有三个方面的考量：其一是结节的大小，结节越大，危险程度越高，例如：大小在8mm，甚至1cm以上的肺结节危险程度较高；其二是密度呈现动态变化的结节，危险程度亦较高；其三是患者的手术意愿，如果患者对于肺结节非常焦虑，甚至影响到正常的工作和生活，则需要进行考量。因此，对于肺结节是否需要手术切除，需要进行上述三方面的综合考量。
精准检测的平台和人群选择
黄博教授：华中科技大学同济医学院附属协和医院一直紧随精准检测的前沿进展，进行精准检测项目的开展，目前，EGFR、ALK、ROS1、HER2、NTRK以及RET、MET等靶点都有相应的检测套餐，而且，根据检测目的的不同，还根据检测的基因数，划分为大、中、小三个套餐，例如：参加临床试验的患者，则会进行大Panel的检测，而对于具备相关家族史的患者，则会进行更为个性化的检测。
对于精准检测的人群选择，现在亦有相应的指南推荐。今年6月，中华医学会病理学分会的分子病理学组就颁布了《中国非小细胞肺癌RET融合基因临床检测的专家共识》，明确指出了对于病理学上明确诊断为腺癌以及具备腺癌成分的腺鳞癌患者，强烈推荐进行RET基因。此外，对于三类人群，亦推荐进行RET基因检测，其一是鳞癌患者，其二是在初始诊断时为EGFR或ALK突变的患者，而在进行靶向治疗之后出现耐药，此时亦推荐进行RET基因检测，因为RET融合可能是此类患者出现耐药的原因所在；其三是术后病理诊断为浸润性腺癌的患者，亦需要进行RET基因检测，因为RET融合与此类患者的预后呈现一定的负向相关性。
目前，精准检测的平台众多，各具优势，需要根据不同的检测目的进行平台选择：
◈ 实时聚合酶链反应（RT-PCR），优势在于检测速度快，两三天即可出具报告；
◈ 荧光原位杂交技术（FISH），从单基因到细胞水平的基因融合检测都颇具优势；
◈ 下一代测序技术（NGS），优势在于可以在一次检测之内对几十万到几百万核酸分子进行序列测定。
RET融合变异进行NGS检测，DNA测序和RNA测序互为补充
黄博教授：NGS检测分为DNA测序和RNA测序。尽管，对于RET常见的基因融和，DNA测序均能覆盖，但是，对于RET罕见的基因融和，则可能出现遗漏，使得在检测结果中出现假阴性的情况，此时就需要通过RNA测序进行补充，从而使得检测结果更为精准。
肺癌罕见靶点治疗进展频频，新药不断可及
董晓荣教授：肺癌治疗的飞速发展，得益于先进检测手段和新药的不断涌现。除了常见靶点之外，对于发生率低于10%，甚至仅有1%～3%的罕见靶点的病理生理机制以及临床用药，我们亦逐渐开始熟稔：
◈ MET14跳跃突变：现在已有卡马替尼（国外）、塞沃替尼（国内）可及，前者的客观缓解率（ORR）可达68%，而后者的中位总生存期（OS）可达12.5个月，疗效喜人；
◈ NTRK: 目前针对该靶点尚无相应的治疗药物，主要还是依靠临床研究进行探索；
◈ BRAF V600E: 对于该靶点，现在主要使用两个已上市的药物，即达拉非尼和曲美替尼进行联合治疗，患者总体的ORR超过60%，而对于入组前进行过至少一次含铂化疗的患者，中位缓解持续时间可达12.6个月；
◈ RET融合：ARROW研究显示普拉替尼治疗RET融合阳性NSCLC患者的ORR为69%，其中初治人群ORR高达88%；普拉替尼治疗铂类经治NSCLC患者的mPFS达17.1个月，初治人群的mPFS尚未达到。
总之，作为个人非常感谢国内外各大药企的努力，使得这些新药、好药，能够让患者可及，提高了患者的肿瘤控制率和生活质量，点燃了生命之光。
罕见靶点肺癌患者的全程管理
廖永德教授：在罕见靶点肺癌的临床治疗中，从筛查到治疗后随访的全程管理理念非常重要。对于做好此类患者的全程管理工作，一共有五个方面的要求：第一，对于具备高危因素以及40岁以上的人群，应该普及肺癌筛查的理念，使得肺癌筛查成为社会的一股风气；第二，在诊断方面，需要进行影像学、病理学以及分子层面的诊断和检测，如此才能既明确肿瘤的病理性质、分期，又能寻找到相应治疗的靶点，更好的指导治疗策略的制定；第三，在精准医学时代，诸如RET融合变异的罕见靶点的肺癌治疗，不再仅有传统的手术、放疗、化疗，还包括今天所提及的靶向治疗，在围手术期治疗阶段可以通过靶向治疗降期，而在晚期治疗阶段，可以通过靶向治疗延长患者生存时间，提高生活质量；第四，在治疗过程中，对于罕见靶点肺癌患者在使用靶向药物过程中可能出现的毒副反应应该予以警惕、监测以及及时的干预；第五，做好患者治疗后的随访工作，方能对患者在治疗后的疾病状态了如指掌，在必要时根据随访结果进行治疗方案的延续或者更改，从而进一步巩固治疗效果。
影像学检查在肺癌全程管理中的应用
梁波教授：从肺癌筛查到治疗后随访，影像学检查都有其特定的价值。在肺癌筛查阶段，强调使用低剂量的胸部CT，既避免了辐射对于患者的影响，又能及时发现早期肺部病变；在诊断阶段，需要使用高分辨率的CT，从而对肺癌筛查中所发现的病灶特征进行更为细致的观察；在治疗和随访阶段，CT是一个评估治疗效果的手段，在每次进行治疗效果评估时，都需要使用同一标准进行全面的评估，在CT报告中需要向临床提供与上一次检查结果的比对情况，从而增强临床医生对于患者病情的把控。
质量控制，推动基因检测的规范化和标准化
黄博教授：如今，在基因检测领域已经汇集着众多的检测机构和检测平台，因此，需要严格把控检测质量以使得基因检测趋向规范化和标准化发展。所幸，不论国内外，目前都有相应的试验质量评价政策和相应的质量评价活动，例如：我国就有国家病理质控评价中心（PQCC），该中心可对各地区、各单位的基因检测流程以及操作的规范化和标准化予以评价及指导，从而推动基因检测的规范化和标准化发展。
ARROW研究解读及其意义解析
董晓荣教授：ARROW研究是一项全球性I/II期临床研究，旨在评估普拉替尼在RET融合阳性NSCLC、RET融合变异型甲状腺髓样癌（MTC）和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。研究结果显示对于在先前接受过铂类化学疗法的126例患者中，ORR为62%，疾病控制率（DCR）为91%，中位DOR为22.3个月，而对于脑转移的患者总体缓解率亦可达56%，令人振奋。随后，在世界肺癌大会（WCLC）上，ARROW研究公布了68例中国患者的数据，其中37例为经治患者，31例为初治患者，在治疗后通过影像学评估显示，无论是疗效还是安全性，中国患者数据与全球数据基本一致，对于既往接受过化疗和初治的患者，总体ORR分别为66.7%和80%，DCR亦分别超过了90％和接近90%，并且患者对于普拉替尼耐受性良好，未观察到新的不良事件。
鉴于该研究令人惊艳的结果，我国国家药品监督管理局（NMPA）于今年3月正式批准了普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，使得普拉替尼成为我国首个获批的RET抑制剂，从而为我国RET融合变异的NSCLC患者带来了新的治疗希望。
普拉替尼上市后的真实世界临床实践体会
廖永德教授：在普拉替尼上市之后，通过临床实践，个人的体会主要集中于四个方面：其一，精准治疗的前提是精准检测，因此，在使用普拉替尼之前，应该对患者进行RET检测，筛选出合适的患者，再予治疗；其二，根据RECIST标准，通过CT对普拉替尼治疗后的疗效进行全面的评估，如果患者耐药则需要再次进行检测；其三，注意监测患者的不良反应，以便及时干预，避免患者因不良反应而延误治疗；其四，进行有效的随访，以便根据患者的情况及时进行用药方案的调整。
肺癌术后患者的影像学随访要点
梁波教授：对于肺癌术后的患者，通过影像学的随访主要希望获得两方面的信息：其一是形态学的信息，即之前所述的病灶在治疗前后的形态学变化情况；其二是功能学信息，通过增强CT或者核磁共振，可以了解在随访过程中，患者病灶的血流灌注特点，而通过PET-MR或者PET-CT，可以了解病灶的代谢活性。
在随访过程中，患者需要注意如下两个方面：其一是严格遵从医生给出的随访安排；其二是在复查时，一定要准备好既往的诊疗资料，以便医生快速、正确地做出判断。而对于医生而言，在随访时亦需要注意以下两点：第一，不要仅仅局限于单一的评估手段，可以利用人工智能或者三维重建，从而对于病灶进行更为精准的判断；第二，每次评估时，都尽量使用同一的检查手段、评估标准，进行病灶的评估，否则会由于误差而干扰判断。
分子病理检测尚待改进和需要注意的四大要点
黄博教授：分子病理检测属于新兴学科，因而其在临床实践的过程中，的确存在着诸多需要改进的问题。个人对于分子病理检测方面的经验如下：第一，建议对于需要进行分子病理检测的患者，根据病史、治疗经历、家族史进行分层，从而指导患者的检测套餐选择；第二，在检测标本选择时，明确首选手术和活检标本，而在手术和活检难以取得标本时，才考虑进行液体活检，然而，由于该种检测手段在检测游离DNA时，半衰期短，因此在取得标本之后需要快速送检，才能保证检测的有效性；第三，对于在检测过程中所发现的常见靶点之外的新突变，在给出报告前应该谨慎，个人建议通过多个平台进行验证之后，再予报告；第四，根据专家共识，通常3年之内的蜡块才可以进行基因检测，但是，即使是RNA的NGS检测，也有着非常严格的时间要求，因为RNA亦容易降解，所以越新鲜的蜡块检测效度越高，一般而言，3年之内的蜡块都可以将常见靶点检出。
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