尿路上皮癌（UC）是一种多源性的恶性肿瘤，可累及肾盂、输尿管、膀胱和尿道。但UC的治疗手段有限，尤其是转移性尿路上皮癌（mUC） ，治疗效果有限，预后非常差。临床上，mUC的中位生存期（mOS）仅15个月，五年生存率仅18%。
与肺癌、肝癌等癌种比，UC治疗手段有限，目前铂基化疗是mUC的标准一线疗法，但化疗在二线的治疗效果有限，单药化疗的缓解率约为10%左右。近年来，检查点抑制剂（ICI）和靶向治疗的出现改变了不少癌症的治疗格局，mUC也不例外。
免疫疗法和靶向疗法谱写mUC患者治疗新格局
免疫治疗方面，目前已有6种PD-1抑制剂抗体，包括帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）、阿替利珠单抗（atezolizumab）、德瓦鲁单抗（durvalumab）、阿维鲁单抗（avelumab）和替雷利珠单抗（tislelizumab）均已获批用于mUC的二线治疗。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南早将帕博利珠单抗，纳武利尤单抗和阿维鲁单抗作为mUC患者的二线治疗药物。但随后阿替利珠单抗和德瓦鲁单抗 的Ⅲ期研究未能证明生存益处，便撤消了获批。
一直以来，免疫疗法对mUC的疗效预测是关注的热点，除了肿瘤PD-L1表达，高的肿瘤突变负荷（TMB）与黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌等各种实体肿瘤的更好的临床反应相关，但其他适应症仍存在争议。而mUC患者的TMB，在预测更好的反应率和生存获益方面的效用仍有待探索。
靶向治疗方面，美国FDA已经批准了二线后治疗mUC的其他靶向疗法，包括厄达替尼（erdafitinib），用于某些FGFR3基因突变或FGFR2/FGFR3基因融合的患者，以及铂和抗PD-1/PD-L1治疗后使用抗体偶联药物（enfortumab vedotin）等。
整体而言，目前临床上mUC患者在化疗后的二线治疗中，后续的标准方案仍未统一，对于生物标志物阳性的mUC患者的免疫治疗与靶向治疗的选择仍需更多的临床证据。
mUC二线治疗又将迎接一款新的PD-1抑制剂
近日，一项Ⅱ期单臂研究（POLARIS-03）结果出炉，该研究分析了特瑞普利单抗（Toripalimab）在既往接受过治疗的中国mUC患者中的安全性、有效性和疗效预测的生物标志物。实验组使用的特瑞普利单抗正是十分受关注的PD-1类药物。
特瑞普利单抗作为一种人源化IgG4单克隆抗体，于2018年上市，当时获批的是用于黑色素瘤的二线治疗。今年（2021年）2月份，又批准了新的适应症，用于复发性或转移性鼻咽癌的三线治疗。关于UC的临床研究，继前期Ⅰ期临床中可接受的安全性和良好的临床活性，这次的Ⅱ期临床（POLARIS-03）结果仍然是好消息。
POLARIS-03研究在2017年6月至2019年9月，由15个参与中心纳入了151例患者132例（87%）患者在入组时有内脏转移，其中肺转移50%，骨转移29%，肝转移15%。原发肿瘤部位包括上尿路47%和下尿路52%。48例（32%）患者在肿瘤活检中PD-L1表达阳性。所有患者既往均接受过全身化疗，其中143例（95%）接受过铂类治疗，8例（5%）接受过非铂类化疗。在接受铂治疗的患者中，136例患者在铂治疗时或治疗后出现疾病进展，7例患者对铂不耐受。
POLARIS-03研究中的mUC 患者接受特瑞普利单抗3 mg/kg每两周一次（3 mg/kg Q2W）的治疗。独立审查委员会根据RECIST v1.1每8周评估一次临床反应。评估了肿瘤PD-L1 表达、肿瘤突变负荷（TMB）和其他生物标志物。
结果显示，所有患者中，有2例完全缓解（CR），37例部分缓解（PR），29例疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为26%，疾病控制率（DCR）为45%。中位反应持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为19.7个月（95% CI 13.9~NE）、2.3个月（95% CI 1.8~3.6）和14.4个月（95% CI 9.3~23.1）。这样的临床疗效是远高于二线单药化疗的，也毫不逊于其他ICI同类药物。
同类PD-1/PD-L1抑制剂治疗mUC疗效显著
既往其他同类药物的临床研究中，KEYNOTE 045的Ⅲ期试验，帕博利珠单抗组疗效明显优于二线的化疗，生存期OS为10.3个月vs 7.4个月（HR 0.73），中位无进展生存期（mPFS）2.1个月。另一项名为Checkmate 275的单臂Ⅱ期临床研究中，纳武利尤单抗的mPFS达到2.0个月，mOS为8.7个月。在Ⅰb期研究中，阿维鲁单抗表现出的mPFS为2.7个月，mOS为13.7个月。当然PD-1抑制剂替雷利珠单抗，在用于PD-L1阳性、接受过含铂化疗后进展的UC患者中，客观缓解率为（ORR）24%，mPFS为2.1个月，mOS为9.8个月。
显然，目前ICI抑制剂药物将未经选择的mUC患者二线治疗的ORR提升到了15~21%之间，PFS和OS也有改善。
研究人员不仅只观察到了这些，在PD-L1阳性的患者中观察到，PD-L1阳性的mUC患者ORR可以更高一些（24~28%）。在POLARIS-03研究中，有42%是PD-L1阳性患者，特瑞普利单抗单药的总治疗ORR结果为26%。如若划分人群来看，PD-L1阳性和TMB高的患者ORR更上一台阶，高达42%。单独来看，PD-L1阳性患者比PD-L1阴性患者的ORR高（41.7% vs 16.7%），PFS更长（3.7个月vs 1.8个月），OS更长（35.6个月vs 11.2个月）。
另外，TMB高组还表现出比TMB低组更好的PFS（12.9个月对1.8个月，p<0.001）和OS（未达到对10.0个月，p=0.018）。也就是说，PD-L1和TMB有可能作为ICI抑制剂治疗mUC的疗效预测生物标志物。
而安全性方面，向治疗（ITT）人群中的中位随访时间为10.5个月。与同类ICI相比，没有发现新的安全性问题。有128例（85%）患者经历了与治疗相关的不良事件（TRAE）。常见的TRAE（>10%）。3级及以上患者有30例（20%），其中27例（18%）3级和3例（2%）4级TRAE。没有5级的TRAE。5例（3%）患者因TRAE而永久停用特瑞普利单抗。22例（15%）患者出现因TRAE导致的剂量延迟。2例患者出现输注反应（1例1级和1例2级），均通过对症治疗解决。特别关注的不良事件包括15例（10%）甲状腺功能减退，12例（8%）甲状腺功能亢进，肝功能异常4例（3%）肝功能异常，2例（1%）间质性肺病，2例（1%）肾上腺功能不全，自身免疫性肝炎、肝损伤、肌炎（3级）和心肌各1例（1%）例。
毋庸置疑，随着更多临床研究对不同人群的深入探索，相信未来，ICI抑制剂在UC患者群体中，有可能进一步向一线治疗前移，也有可能推出更加精准有效的治疗策略。在即将结束的2021年里，患者也将扬起全新的抗癌风帆，不惧未来，期盼新希望。
Sheng Xinan, Chen Haige, Hu Bin, et al. Safety, Efficacy and Biomarker Analysis of Toripalimab in Patients with Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma: Results from a Multicenter Phase II Trial POLARIS-03[J]. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2021. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2210
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