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“GIST新时空”专栏丨李茹恬教授阐述瑞派替尼用于携带异质性KIT/PDGFRA突变的晚期GIST患者的临床活性

2021年12月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为一种特殊类型的软组织肉瘤，靶向治疗药物的蓬勃发展使胃肠间质瘤（GIST）成为肿瘤领域精准医疗的先锋，也使得GIST经历了从单纯手术治疗向联合靶向治疗的精准治疗模式的演变。但随着治疗进程的推进，高度异质性的获得性耐药成为晚期GIST的治疗难点。本期，【肿瘤资讯】特邀南京大学医学院附属鼓楼医院李茹恬教授为大家阐释首个通过肿瘤组织活检和液体活检在≥3线经治GIST患者（至少经伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗失败）中进行的最大样本量的基线基因分析报道的意义。

李茹恬教授解读

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专家点评

GIST是一类特殊的软组织肉瘤，大部分GIST伴有KIT/PDGFRA激活突变，因此大多数GIST对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗有治疗反应。但其靶向药物治疗过程中的继发性突变导致的获得性耐药会令其成为难治性/复发性疾病，也成为其全程治疗管理的一大绊脚石。

INVICTUS研究^[1]是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，研究纳入了既往接受过≥3线药物治疗进展或不耐受（至少经伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗失败）的GIST患者，随机纳入瑞派替尼组和安慰剂组，以PFS为主要研究终点，以突变状态特征、基线突变亚组与疗效的相关性为探索性研究终点。本研究^[2]报告了III期INVICTUS研究（NCT03353753）的分析结果，描述了晚期GIST患者肿瘤的基因组异质性，评估了瑞派替尼在KIT/PDGFRA突变亚组中的疗效。研究者基于二代测序检测患者ctDNA，根据KIT/PDGFRA突变情况确定亚组，并分析临床结局与KIT/PDGFRA突变状态的相关性。最终85例患者纳入瑞派替尼组，安慰剂组44例。基线联合的活检检测显示，最常见的原发性突变亚组为KIT外显子11（瑞派替尼组，61.2%；安慰剂组77.3%）和KIT外显子9（瑞派替尼组，18.8%；安慰剂组，15.9%）。且无论突变状态如何，各个亚组中接受瑞派替尼患者的PFS获益均优于安慰剂（KIT外显子11，P<0.0001；KIT 外显子9，P=0.0023；KIT 外显子13，P<0.0001；KIT 外显子17，P<0.0001）。且含KIT外显子9/11突变的PFS风险比均优于安慰剂组，提示这部分人群接受瑞派替尼治疗可降低疾病进展风险。一言蔽之，瑞派替尼在晚期GIST患者各突变亚组中的临床获益表明了其可广泛抑制既往接受过3种或3种以上TKI治疗的晚期GIST患者的KIT/PDGFRA突变。而这种广泛抑制与其可同时抑制开关口袋和活化环的双重作用机制，密不可分。

此外，肿瘤组织活检是GIST患者基因分型的金标准，也是指导其治疗的重要依据。但其自身病理取材等的局限性，促使了液体活检技术的长足发展。近几年液体活检如ctDNA检测已用于研究，并证实了在检测GIST患者KIT/PDGFRA突变方面的可行性和准确性。这项研究即创新性地运用了ctDNA技术以检测患者基线基因突变情况，并为后续的分析做指导。作为一种颇具前景的检测技术，ctDNA等液体检测技术在临床实践中可克服新鲜样本限制来提供更多分子信息，以动态评估肿瘤异质性的时间变化，但其有效性是否足够，其可行性和准确性如何，仍需在临床研究和真实世界中继续探讨。

参考文献

[1] Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):923-934.

[2] Bauer S, Heinrich MC, George S, et al. Clinical Activity of Ripretinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor Harboring Heterogeneous KIT/PDGFRA Mutations in the Phase III INVICTUS Study. Clin Cancer Res. 2021 Dec 1;27(23):6333-6342.

责任编辑：Yoly
排版编辑：Frank