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CheckMate 067研究6.5年随访数据公布，纳武利尤单抗±伊匹木单抗对比伊匹木单抗为进展期黑色素瘤患者带来长期生存获益

2021年12月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（ICI）的出现彻底改变了进展期黑色素瘤患者的治疗格局。之前CheckMate 067研究的5年随访结果显示纳武利尤单抗±伊匹木单抗可为进展期黑色素瘤患者带来显著获益。近日，《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表了CheckMate 067研究的6.5年随访结果，进一步证实了免疫方案的长期疗效和安全性结局。

研究背景

ICI和BRAF及MEK抑制剂的出现显著改善了进展期黑色素瘤患者的预后。PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗及CTLA-4抑制剂伊匹木单抗改变了疾病的治疗格局。基于随机对照双盲Ⅱ期CheckMate 069和Ⅲ期CheckMate 067研究结果，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已经成为转移性黑色素瘤患者的标准治疗选择。

CheckMate 067研究的5年随访分析证实和伊匹木单抗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药具有持续临床获益。5年时，联合组的中位总生存（OS）尚未达到，纳武利尤单抗组是36.9个月，伊匹木单抗组是19.9个月。3组的5年OS率分别是52%，44%和26%。其中BRAF突变患者的5年OS率分别是60%，46%和30%。当前研究分析了CheckMate 067研究随访6.5年的疗效和安全性，是黑色素瘤中PD-1抑制剂治疗随访时间最长的Ⅲ期研究。除了更新长期生存和安全性结果外，研究还分析了黑色素瘤特异性生存（MSS）。

研究方法

研究纳入初治不可切除或转移性组织学确诊Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者。患者随机接受纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg Q3W治疗4周期，之后纳武利尤单抗3 mg/kg Q2W治疗；纳武利尤单抗3 mg/kg Q2W；或伊匹木单抗3 mg/kg Q3W治疗4周期。根据BRAF突变状态，分期和肿瘤PD-L1状态分层。治疗直至疾病进展，毒性不可耐受或患者退出试验。研究的共主要终点是联合方案对比伊匹木单抗的研究者评估无进展生存期（PFS）和OS。次要终点包括研究者评估客观反应率（ORR），疗效对比和安全性。MSS和最佳反应的生存结局是事后分析。

研究结果

2013年7月~2014年3月，945例患者随机（联合组314例，纳武利尤单抗组316例，伊匹木单抗组315例）。患者特征平衡。截止2020年10月19日，3组中位随访时间分别是57.5个月，36.0个月和18.6个月。

疗效

最小随访时间77个月时，含纳武利尤单抗方案的PFS和OS都优于伊匹木单抗组。联合组、纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组的中位研究者评估PFS分别是11.5个月，6.9个月和2.9个月，6.5年PFS率分别是34%，29%和7%。3组的中位OS分别是72.1个月，36.9个月和19.9个月，6.5年OS率分别是49%，42%和23%（图1）。描述性事后分析显示中位MSS分别是未达到（NR），58.7个月和21.9个月，6.5年MSS率分别是56%，48%和27%（图2）。

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图1（A）PFS （B）OS

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图2 MSS

在不同亚组中评估了患者的长期PFS和OS。BRAF突变患者中，3组的6年PFS率分别是38%，23%和9%，而野生型患者分别是34%，31%和6%。BRAF突变亚组患者的6.5年OS率分别是57%，43%和25%，BRAF野生型患者分别是46%，42%和22%。BRAF突变患者的中位OS分别是NR，45.5个月和24.6个月，野生型患者分别是39.1个月，34.4个月和18.5个月（图3）。不论患者基线是否存在肝转移，含有纳武利尤单抗方案的PFS和OS更佳，特别是联合组。不同PD-L1表达水平患者的6.5年OS结果和之前报道一致。

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图3 （A）BRAF突变患者PFS（B）BRAF野生型患者PFS（C）BRAF突变患者OS（D）BRAF野生型患者OS

三组的ORR分别是58%，45%和19%。两个含有纳武利尤单抗治疗组的中位反应持续时间（DoR）在77个月时尚未达到，伊匹木单抗组的中位DoR是19.2个月。在疾病进展的患者中，中枢神经系统作为最初进展部分的比例分别是9%，10%和12%。事后分析评估了最佳反应对应的PFS和OS，结果显示具有客观反应和12个月时无进展或死亡的患者具有更高的PFS和OS率。

联合组患者接受后续治疗的比例低于纳武利尤单抗或伊匹木单抗组（分别是36%，49%和66%）。中位随机至后续系统治疗时间分别是NR，25.2个月和8.0个月。中位无治疗间隔（TFI）分别是27.6个月，2.3个月和1.9个月。

安全性

延长随访时间未发现新的安全性信号。

讨论

CheckMate 067研究6.5年随访数据证实联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗一线治疗带来目前Ⅲ期研究报道的最长OS结果。研究还第一次报道了MSS数据，由于疾病持续控制而使得其他原因导致死亡率增加，因此MSS数据有助于明确黑色素瘤本身影响。6.5年时，两个包含纳武利尤单抗治疗组的中位DoR尚未达到。持续临床获益可见于各个亚组，包括BRAF突变或基线肝转移患者。不足半数接受联合治疗的患者接受后续治疗，中位TFI为27.6个月。没有观察到新的安全信号，没有治疗相关死亡发生。

长期生存分析持续表明和伊匹木单抗相比，纳武利尤单抗±伊匹木单抗显著改善OS。尽管研究效力不足以对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗单药的疗效，联合组的中位OS几乎是纳武利尤单抗组的2倍，支持联合治疗带来有意义的生存获益。联合组的6.5年OS率达到49%，结果令人振奋，是黑色素瘤治疗史上的巨大进展。目前数据和其他一线治疗相比也具有优势，例如帕博利珠单抗的5年OS率为43.2%，联合BRAF和MEK抑制剂治疗BRAF突变黑色素瘤的5年OS率为31%~35%。

长期随访数据表明联合治疗可为BRAF突变患者带来持续获益，6.5年OS率达到57%，中位OS NR。因此此类患者的最佳一线治疗方案和治疗顺序还需要解答，SECOMBIT研究结果将有助于明确这一问题。同时，基线具有肝转移的患者生存结局更差，但是也可从含有纳武利尤单抗方案获得长期临床获益。

因此，随访6.5年数据表明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药一线治疗进展期黑色素瘤患者带来显著获益，中位OS分别可达到72.1个月和36.9个月，中位MSS分别是NR和58.7个月，长期随访发现3个方案的安全性特征不变，没有新的安全性信号和治疗相关死亡发生。这些结果证实纳武利尤单抗±伊匹木单抗改变了进展期黑色素瘤治疗格局，成为其最佳一线治疗方案。

参考文献

Wolchok JD, et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2021 Nov 24;JCO2102229.

责任编辑：Marie
排版编辑：Marie