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周承志教授：双免先驱，安然处之——O+Y方案为患者生命保驾护航

2021年11月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤免疫治疗进入2.0时代，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免治疗已进入多个瘤种的治疗，如基于CheckMate 743研究的结果，FDA批准纳武利尤单抗（O药）联合伊匹木单抗（Y药）用于未经治疗、无法切除的胸膜间皮瘤（MPM）患者，2021版《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》也将该方案写入MPM的一线治疗推荐。与单免治疗相比，双免治疗因对双免疫检查点通路的阻滞有其疗效上的优势，但双药的毒性也自然成为大家关注的焦点。那么在双免治疗的应用过程中，如何做好用药管理，达到疗效与安全性的最佳平衡？《肿瘤资讯》特别邀请到广州医科大学第一附属医院的周承志教授，就这一话题进行专访。

周承志

主任医师，博士生导师

广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院、
国家呼吸医学中心临床管理部副主任
呼吸与危重症学科副主任
呼吸五区（肿瘤一区）主任
肿瘤中心主任助理
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
中国肺癌防治联盟青委及免疫治疗委员会副主委；
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员
广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员
广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委
广东省医师协会肿瘤内科分会副主委

O+Y组合“刚柔并济”，为疗效及安全性“保驾护航”

周承志教授：O+Y双免治疗进入临床以后，如何达到高效低毒成为我们临床医生的关注重点。根据之前在黑色素瘤中的研究数据，我们发现伊匹木单抗的治疗相关不良事件（TRAE）发生率和疗效呈剂量相关性。之后在非小细胞肺癌和食管癌的一系列研究中，我们发现纳武利尤单抗3mg/kg Q2W 或360mg Q3W联合伊匹木单抗1mg/kg Q6W的治疗组合能在疗效和不良反应间达到较好的平衡。恶性胸膜间皮瘤（MPM）中的研究也同样采用了该剂量方案。在武利尤单抗+伊匹木单抗获FDA批准恶性胸膜间皮瘤（MPM）一线治疗适应证的关键性CheckMate 743研究中，该方案较化疗显著改善患者生存并延长缓解持续时间（DOR），中位总生存期（OS）为18.1个月 vs 14.1个月，中位DOR为11.6个月 vs 6.7个月。

我们发现，这种剂量方案的纳武利尤单抗+伊匹木单抗与纳武利尤单抗单药相比，不良反应谱类似，整体安全性可控，但需注意某些特殊的≥3级不良反应如肠炎、内分泌毒性、肾炎/肾功能不全和皮疹发生率会稍有增加。因此在具体的不良反应谱上我们要区别对待，这样才能更好地处理不良反应，为患者的生命“保驾护航”。

双免irAE“有迹可循”“有路可返”，患者生活质量可获改善

周承志教授：那么与其他一线治疗相比，双免疫治疗的不良反应是否明显增加？这是我们临床医生最担心的问题。

我们发现双免对比单纯化疗，TRAE发生率相似，但不良反应谱有区别，如化疗的血液毒性和消化道毒性发生率更高，双免治疗的血液毒性非常低，消化道毒性以腹泻为主，与化疗引起的恶心呕吐不同，此外，双免治疗的皮疹反应也更突出一点。

我们也发现，在这个免疫2.0时代，所有免疫联合方案中，双免治疗的安全性总体来说较好。2021年王洁教授团队发表于JTO关于晚期非小细胞肺癌免疫联合治疗的网状meta分析显示，安全性方面，无论是任何级别的不良反应还是≥3级不良反应，双免方案均更有优势。来自于不同的非小细胞肺癌免疫治疗研究的数据对比发现，双免治疗较免疫联合化疗和双免联合化疗的≥3级TRAE发生率更低，导致停药的不良反应发生率也更低，当然该对比为非头对头比较。

免疫相关不良事件（irAE）在治疗期间及治疗后任何时间都有可能发生，大部分重症irAE发生时间集中在前3个月；不同免疫治疗方案irAE的缓解时间不同，不同irAE的中位缓解时间大多在3个月左右。如能积极重视、早诊早治，大部分患者都能在2个月之后缓解。回顾性的大样本研究告诉我们，6个月之后基本很少再出现严重的irAE。值得指出的是，内分泌毒性持续的时间较长。因为有时候内分泌毒性哪怕达到3、4级，我们也可以继续挑战免疫治疗，而且内分泌器官损伤可以用相应的激素替代疗法去维持功能。因此内分泌毒性的缓解时间长一点并不可怕，一般来说内分泌毒性很少导致5级致死事件。

不轻敌，不惧敌，双免治疗方案不良事件管理“有据可依”

周承志教授：临床上，我们要重视双免irAE的处理，参考现有的免疫相关不良反应管理指南和共识，遵循毒性分级管理原则。具体的分级管理策略是：1级不良反应暂停用药；2级停药后以小剂量的激素治疗；3~4级的事件要高度重视，如处理不当，有可能会进展为5级事件。

免疫治疗相关严重不良反应有两个特点：一是突发性，irAE不像化疗所致的骨髓抑制那样，与疗程和剂量具有明显相关性，重度irAE更多是突发的。二是可逆性，重度irAE如能早诊早治，往往大部分可以恢复正常，可逆性非常好。当前，免疫药物上市的时间还比较短，临床的应用经验不足，对irAE的处理容易出现两个极端：一是轻视，由于症状不典型，医护人员不予重视，如果找不到主管医生，其他相关学科，比如急诊科大部分医务人员现阶段对irAE还没有认识，导致患者不能得到及时诊治，错过了黄金抢救时机；二是过分恐惧，某些医生由于一开始就遇见了5级事件，这种压力会导致他们在后续处理irAE时，过度使用激素或免疫抑制剂，结果患者出现继发严重感染，甚至影响患者的生命。这两种极端都应该避免。目前，irAE相关指南共识对临床的指导还达不到精细的水平，未来，irAE的处理应该朝着精准的方向去把控疗效和不良反应之间的平衡，让患者活得更长、活得更好。现在，很多的研究和荟萃分析都告诉我们，至少低等级irAE与OS延长显著相关，重度irAE则无相关性，这个应该辩证看待。个人认为重度irAE患者如能抢救成功，后续即使停止或者只需要给予温和的肿瘤治疗，患者也能活得很好。关键是重症患者要能抢救过来，避免由3、4级进展为5级事件。

我们要高度重视免疫治疗前3个月irAE的发生，越重的irAE往往发生越早。我们更要高度重视3级及以上重度irAE的处理，≥3级irAE要强调标本兼治。治本就是以激素为代表的免疫抑制剂的应用，治标就是相应脏器的支持治疗，包括氧疗、人工肝和人工肾、起搏器、营养支持等，把脏器保护好。同时，我们也要知晓，CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂出现的irAE有不同的系统倾向，PD-1抑制剂更常见肺炎、肌痛、甲减，CTLA-4抑制剂更常见肠炎、垂体炎、皮疹等。双免疫与免疫单药的毒性谱差异不大且有很多重叠，在管理上需各有侧重，对于较常发生及较严重的irAE应多关注。

肠炎、内分泌毒性、神经毒性都是双免治疗需要重点关注的不良反应。只要早诊早治，这些irAE基本都能得到很好的处理。在接受双免治疗的MPM患者中，肠炎的中位发生时间为3.9个月，其中93.9%都能得到缓解，中位缓解时间为3.1周。处理肠炎遵循分级原则非常重要：1级暂停免疫治疗；2级用小剂量的激素；3、4级如激素效果不好，英夫利单抗是一种重要的有效药物，但如果出现穿孔导致的脓毒症，英夫利单抗的使用要非常小心；顽固性的肠炎激素和免疫抑制剂无效时要考虑做菌群移植。内分泌相关irAE最常见的是急性垂体炎导致的垂体功能减退、甲状腺疾病或甲状腺功能异常。需要强调的是处理内分泌相关irAE时，没有症状的1级要关注内分泌脏器的功能，有症状之后的2级考虑用小剂量的激素，电解质失衡时要考虑用盐皮质激素。神经系统相关irAE的发生率很低，但有时也会导致5级死亡事件，处理神经系统相关irAE时，1级暂停药，2级需要在暂停药的基础上用0.5~1mg/kg激素，3~4级激素剂量为2mg/kg。严重的神经肌肉毒性、心肌炎需要超大剂量激素冲击治疗。

概括而言，经过多项研究探索伊匹木单抗的最佳低剂量/频率，O+Y双免在发挥临床疗效的同时保证了安全性，并没有出现免疫单药之外的新的irAE；与其他免疫联合治疗相比，双免治疗的不良反应发生率较低；irAE的处理要早期、及时，irAE发生时间集中在免疫治疗的前3个月；irAE的处理要遵循指南，分级管理，经适当处理，多数irAE可控可缓解。