抗EGFR单抗用于一线治疗RAS野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）已得到了国内外指南的一致推荐，但以抗EGFR单抗为基础的诱导化疗后如何选择最佳维持治疗方案目前仍没有定论。PRODIGE 28-UCGI 27-TIME UNICANCER研究（简称PRODIGE 28研究） 探索了西妥昔单抗单药维持治疗不可切除mCRC的疗效及安全性。【肿瘤资讯】特邀山东大学齐鲁医院刘联教授对今年ESMO年会报道的关于抗EGFR单抗跨线维持治疗的PRODIGE 28研究进行详细解读。
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员
山东临床肿瘤学会免疫治疗专委会主任委员
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 甲状腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）内科学组委员
中国医药教育学会疑难肿瘤专委会常委
中国医师协会肿瘤分会青年委员会委员
山东免疫学会理事
山东省医学会姑息医学分会青委会副主委
山东医师协会肿瘤科医师分会副主委
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山东疼痛医学会肿瘤整合医学专委会副主委
山东医药生物技术学会细胞治疗技术与标准专委会副主委
山东医药教育协会肺癌专委会副主委
山东研究型医院学会肿瘤转移专委会副主委
山东医师协会肿瘤精准医疗分会、肿瘤MDT专委会常委
国家食药监局新药审评中心数据核查员
教育部学位中心全国博硕士毕业论文评议专家
山东省科技专家库基金评审专家
山东省科学技术奖评审专家库成员
研究介绍
今年ESMO年会上报道的随机、多中心、开放II期PRODIGE 28研究1，旨在评估不可切除的RASwt mCRC患者一线接受FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗后，使用西妥昔单抗单药维持治疗的疗效与安全性。相比于以往的MACRO-2、TJCC005等维持治疗研究，该研究进行了抗EGFR单抗跨线维持治疗的探索，对接受FOLFIRI联合西妥昔单抗诱导治疗8个周期后疗效评估为客观缓解（OR）或者疾病稳定（SD）的患者进行随机，试验组接受西妥昔单抗单药维持治疗，对照组仅观察，如果患者在维持治疗期间出现疾病进展，则再引入FOLFIRI+西妥昔单抗治疗，8周期后再次进入维持，这种治疗模式持续到患者在接受FOLFIRI+西妥昔单抗治疗阶段时进展，患者每8周进行一次肿瘤评估（图1）。
图1. 研究设计
主要终点为维持治疗开始后6月无进展生存率；次要终点为随机后无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、至策略失败时间(TSF)、生活质量（QoL）、治疗期间循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA检测及动态变化、通过二代测序（NGS）进行集中分析的肿瘤突变特征。
研究需入组134例患者（每组67例），6个月时至少34例患者无进展方可达到主要终点。分层因素包括研究中心、随机化前的肿瘤缓解情况(OR vs SD)和诱导化疗前的基线特征（Köhne评分，CEA及血小板计数）。研究共214例患者接受一线诱导治疗，139例患者进入随机，西妥昔单抗维持治疗组（A组）67例，观察组（B组）72例。研究者随后通过NGS对患者的RAS/BRAF状态进行检测，发现随机患者中仍有RAS突变和BRAF突变的患者，A组中RAS突变3例，BRAF V600E突变4例，B组中RAS突变2例，BRAF V600E突变4例。研究结果根据不同的人群分类分析，招募患者为ITT1，随机患者人群为ITT2，RAS&BRAF V600E野生人群为ITT3（图2）。
图2. 研究流程图
两组患者的基线特征相似（表1），除了既往接受辅助化疗的比例有差别，A组有17例（25%），B组有10例（14%）。研究分析显示，两组患者诱导期肿瘤缓解率稍有不同，ORR分别为75% vs 69%，SD分别为25% vs 31%，但是在随机时ORR分别为63% vs 64%，SD分别为37% vs 36%。
表1.患者基线特征
中位随访时间为30个月，ITT2人群中西妥昔单抗维持治疗组（n=67）6月PFS率为39%（95% CI，27-52），26例患者处于无进展状态，未达到统计学假设需要的34例；观察组（n=72）为7%（95% CI，2-16） 。两组的中位PFS分别为5.3个月（95% CI，3.7-7.4）和2.0个月（95% CI，1.8-2.4）。（图3）。
图3.PFS结果
该研究还首次公布了基于RAS/BRAF状态的结果，即BRAF V600E/RASwt mCRC人群（ITT3）的结果，西妥昔单抗维持治疗组6月PFS率和mPFS与观察组相比均有获益趋势，但即使筛选标准进一步加强，BRAF V600E/RASwt 与所有随机患者（ITT2）的疗效相似（图4）。
图4.各分析集研究结果
西妥昔单抗治疗期间常见的非血液学不良事件包括：腹泻、皮疹、低镁血症、甲沟炎和疲劳等。该研究公布了首次维持治疗/观察期间关于这些不良事件的安全性数据，西妥昔单抗维持治疗组的患者发生≥3级不良反应包括腹泻（6%）、皮疹（2%）、低镁血症（5%）和疲劳（3%）；观察组患者发生≥3级不良反应分别为腹泻（1%）和疲劳（3%）。
综上，在RAS/BRAFwt mCRC患者中，西妥昔单抗用于维持治疗PFS获得具有临床意义的改善[自随机化起，西妥昔单抗组：5.7个月(3.7-7.7) vs 观察组：2.0个月(1.8-2.7)]。安全性结果表明西妥昔单抗维持治疗耐受良好。虽然研究未达到主要研究终点 (H0/H1 40%/55%)，研究者认为可能是在统计学设计时对治疗结局假设过度乐观的原因。其他临床终点（OS、TSF、QoL等）分析结果目前还未公布。总体而言，PRODIGE-28研究结果提示西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗RASwt mCRC后使用西妥昔维持治疗有改善患者PFS的趋势，为西妥昔单抗用于维持治疗增添了新的证据。
研究解读
姑息治疗应在延长患者生命长度的同时尽量提高患者的生活质量，为了同时实现这两个目标，有必要在保证疗效的情况下，尽量减少会造成不可逆累积毒性的细胞毒药物的使用时间，间歇治疗和维持治疗等治疗方式应运而生。
抗EGFR单抗联合化疗是RASwt mCRC患者标准治疗方案之一，既往认为随着抗EGFR单抗使用时间的延长，RAS突变克隆会不断累积最终导致耐药，因此在过去很长一段时间内，临床对抗EGFR单抗的长期持续使用存在顾虑。然而，随着对药物耐药机制认知的不断深入，以及精准医学不断发展使得液体活检技术得到了广泛应用，这让实时监测患者全程治疗中的基因动态变化成为可能，也打破了传统所认知的EFGR单抗的使用条件，使得其在包括跨线治疗、维持治疗及再挑战治疗等多种治疗场景中不断累积证据，发挥越来越重要的作用。
西妥昔单抗跨线治疗
CAPRI-GOIM研究2是首个在mCRC患者中评估西妥昔单抗跨线治疗的随机II期研究，结果提示RAS/BRAF/PIK3CAwt mCRC患者一线接受含西妥昔单抗的方案治疗进展后二线仍能从化疗联合西妥昔单抗治疗中获益：与单纯化疗相比较，西妥昔单抗跨线治疗显示出患者的PFS，ORR和OS均有获益趋势，首次证明了抗EGFR单抗跨线治疗是可行的。
另一项由河南省肿瘤医院刘莺教授团队牵头的西妥昔单抗跨线治疗的前瞻性、开放、随机II期研究3进一步在中国人群中证实了抗EGFR单抗跨线治疗的可行性，该研究纳入KRAS/NRAS/BRAF V600Ewt mCRC患者一线接受西妥昔单抗联合化疗进展后，二线交叉化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗，评价两组的疗效差异。在中国河南省3家中心入组了104例可评价的患者（mITT人群），西妥昔单抗+化疗组53例患者的中位PFS为7.7个月（95%CI，6.5-8.9），贝伐珠单抗+化疗组51例患者中位PFS为6.3个月（95%CI，4.5-8.1）（P=0.931）；两组的中位OS分别为18.2个月（95%CI，14.5-21.9）和16.4个月（95%CI，14.2-18.6）（P=0.339）；ORR分别为28.3%和19.6%。结果显示两组患者之间的PFS、OS和ORR虽无显著差异，但在所有终点中均显示出有利于西妥昔单抗跨线治疗的趋势。研究还发现一线取得ETS、一线PFS>9个月、再次活检为RAS/BRAFwt的mCRC患者获益更明显，可作为西妥昔单抗跨线治疗的首选优势人群。
西妥昔单抗维持治疗
目前维持治疗已经成为不可切除mCRC的重要治疗模式之一，被广泛应用于临床实践中。RASwt mCRC患者预后好，具有采用维持治疗的理论基础，而西妥昔单抗是RAS/BRAFwt mCRC的一线标准靶向治疗药物，具有高效、低毒的特性，符合维持治疗的特征，但目前缺乏针对RASwt mCRC患者的大型维持治疗研究数据指导临床实践，已有的抗EGFR单抗维持治疗研究有COIN-B、MACRO、MACBETH、TCJJ005、PANAMA研究等。
COIN-B研究4是一项开放标签、多中心、随机、探索性 II 期研究，132例RASwt mCRC患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX诱导治疗后，分别接受停药观察（n=64）或西妥昔单抗维持治疗（n=66），两组维持阶段PFS分别为3.1个月和5.8个月。该研究设计与PRODIGE-28研究非常相似，证实了西妥昔单抗联合FOLFOX化疗方案诱导治疗后使用西妥昔单抗进行维持的可行性，但是COIN-B研究属于独立的两项II期随机开放标签研究，未对两组间疗效进行直接比较，PRODIGE-28研究可弥补这个缺憾。
MACRO-2研究5是一项非劣效、随机、开放标签的多中心II期研究，入组KRASwt不可切除mCRC，随机分为两组，患者均接受8周期的西妥昔单抗+mFOLFOX6诱导治疗后，分别采用西妥昔单抗单药（n=129）或西妥昔单抗+mFOLFOX6（n=64）进行维持治疗，主要终点9月PFS率分别为60% vs 72%（P=0.0502），达到了非劣效统计学考量，PFS、OS、ORR无统计学差异，安全性数据表明维持治疗期间西妥昔单抗单药组比西妥昔单抗联合mFOLFOX6组的皮疹、神经毒性、严重AE发生率更低，维持阶段两组神经毒性发生率分别为0% vs 13%。研究初步证实了mFOLFOX6+西妥昔单抗诱导治疗后，西妥昔单抗单药维持治疗非劣效于mFOLFOX6+西妥昔单抗持续治疗，使用西妥昔单抗单药维持是一种有价值的治疗选择。
西妥昔单抗说明书推荐西妥昔单抗的疗程持续至患者的疾病进展为止。目前国内外多项II期临床试验4,5,9-11显示出对于RASwt mCRC西妥昔单抗联合化疗一线诱导治疗后维持治疗有效且可具有较佳的耐受性，是RAS/BRAFwt mCRC持续精准治疗的重要组成部分。值得一提的是，由中山大学附属肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头的一项国内多中心、开放标签、随机对照III期研究——CLASSIC研究12，探索在RAS/BRAFwt mCRC患者中一线FOLFOX联合西妥昔单抗诱导治疗达到疾病控制后，西妥昔单抗联合卡培他滨或西妥昔单抗单药作为维持治疗的有效性与安全性。目前研究正在有序入组中，期待西妥昔单抗与卡培他滨联合的维持方案得到进一步验证，为中国RAS/BRAFwt mCRC患者维持治疗选择提供更加确切的证据。
往期回顾
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