众所周知，宫颈癌的一线治疗十分关键，一旦患者疾病复发，二线治疗效果往往不尽如人意，因此患者亟需疗效结果更佳的一线治疗方案延长生命。在既往的研究中，专家们发现帕博利珠单抗联合化疗具有协同作用，应用效应值得探索。在2021年度ESMO大会上公布了KEYNOTE-826临床研究结果[1]。近日，肿瘤学国际权威刊物The New England Journal of Medicine上全文发表了该研究的详细数据，证实帕博利珠单抗联合化疗在宫颈癌患者一线治疗中能显著延长患者PFS及OS。
研究背景：
根据2020年全球最新癌症负担数据显示，宫颈癌新发病例数11万，排位女性癌症新发病例数的前十。临床对于持续复发转移性宫颈癌患者的治疗手段以同步放化疗为主，但5年生存率仍低于20%。晚期宫颈癌患者的一线治疗十分关键，据既往研究显示，晚期患者化疗疗效有限，一线治疗中位OS为10~13个月，疾病进展后的二线治疗中位OS仅为5~9个月[2]，即使联合靶向治疗，二线中位OS仍无法提高，故一线治疗对患者来说尤为关键。既往研究显示，帕博利珠单抗对化疗期间进展的PD-L1阳性转移性或不可切除的宫颈癌有效，KEYNOTE-826研究评估了化疗联合或不联合贝伐珠单抗的基础上加用帕博利珠单抗的有效性及安全性。
研究方法：
该研究为国际多中心III期双盲随机对照试验（临床研究注册号：NCT03635567），自2018年11月20日起至2020年1月31日，研究跨越19个城市151个中心，纳入包括548例持续性复发转移宫颈癌患者，入组标准包括既往未接受过全身化疗且不适合根治性治疗的宫颈腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌患者。既往接受过放化疗的患者需在入组前评估治疗后毒性反应，毒性消退后方可入组；患者(ECOG)评分为0或1，根据(RECIST)第1.113版显示有可测量病灶，且入组前需提供未辐照病灶的活检样本用于测定PD-L1表达水平。
所有患者按照1:1的比例随机予以帕博利珠单抗（200 mg）或安慰剂3周一次，上至35个周期的治疗。所有患者每3周接受一次紫杉醇（175mg /m2体表面积）和研究者选择的顺铂（50 mg/m2）或卡铂（5 mg/ml/min）化疗不可超过6周期。
研究主要终点为无疾病生存期（PFS）及总生存期（OS），次要终点为治疗12个月时完全或部分缓解的患者百分比、缓解持续时间及无疾病进展患者存活百分比。无进展生存期评估根据RECIST 1.1版本进行。盲态独立中心审查药物安全性。试验预先规定了至EQ-5D-5L VAS评分恶化的时间和EQ-5D-5L VAS评分改善或稳定的患者比例分析，其较基线至少有10分的变化方可反应患者恶化和改善状态。
结果：
患者人口统计学及临床特征情况
入组患者共计617人，随机分配接受帕博利珠单抗联合化疗联合或不联合贝伐珠单抗（n = 308）或安慰剂联合化疗联合或不联合贝伐珠单抗（n = 309）,其中548例患者PD-L1阳性评分为≥1。帕博利珠单抗组（n = 273）vs. 安慰剂组（n = 275）其余患者为阳性评分＞10以上。所有患者中鳞状细胞癌患者占72.3%；既往接受过放化疗联合或不联合手术患者占56.4%。两个治疗组之间患者临床特征基本相当。（见图1）
图1.患者特征
联合Pembro治疗可显著延长患者PFS及OS
在PD-L1 CPS ≥1的患者中，帕博利珠单抗组的中位PFS （mPFS）及24个月患者存活率显著优于安慰剂组。mPFS长达10.4个月（95% CI，9.7 ~ 12.3）vs. 8.2个月（95%CI，6.3 ~ 8.5）；疾病进展或死亡的风险比HR = 0.62；（95%CI，0.50 ~ 0.77；P < 0.001）。帕博利珠单抗治疗组24个月患者存活率 53.0%（95%CI，46.0 ~ 59.4）vs. 安慰剂组41.7%（95%CI，34.9 ~ 48.2）；HR = 0.64；（95%CI，0.50 ~ 0.81；P < 0.001）。本组患者中位OS 未达。（见图2）
图2. PD-L1联合阳性评分≥1的患者PFS及OS
在意向治疗人群中，帕博利珠单抗组的mPFS及同样优于安慰剂组，为10.4个月（95%CI，9.1 ~ 12.1）vs. 8.2个月（95%CI，6.4 ~ 8.4）；HR = 0.65；(95%CI，0.53 ~ 0.79；P < 0.001）。24个月存活率帕博利珠单抗组为50.4%（95%CI，43.8 ~ 56.6） vs. 安慰剂组40.4%（95%CI，34.0 ~ 46.6）；HR = 0.67；(95%CI，0.54 ~ 0.84；P < 0.001)。 意向治疗人群中帕博利珠单抗组中位OS为24.4个月，安慰剂组为16.3 ~ 16.5个月。（见图3）
图3. 意向治疗人群患者PFS及OS
在PD-L1 CPS评分≥10的患者中，也呈现帕博利珠单抗治疗组的获益趋势，mPFS 10.4个月（95%CI，8.9 ~ 15.1）vs. 8.1个月（95%CI，6.2 ~ 8.8）；HR = 0.58；（95%CI，0.44 ~ 0.77；P < 0.001）。24个月患者存活率为54.4%（95%CI，45.5 ~ 62.4）vs. 44.6%（95%CI，36.3 ~ 52.5）；HR = 0.61；（95%CI，0.44 ~ 0.84；P = 0.001），本组患者中位OS未达。（见图4）
图4. PD-L1联合阳性评分≥10的患者PFS
安全性：
在中位持续治疗时间7.7~10个月的时间内，帕博利珠单抗组81.8%的患者和安慰剂组75.1%的患者发生了3~5级不良事件。帕博利珠单抗组49.8%的患者和安慰剂组42.4%的患者发生严重不良事件。在两组中，最常见的不良事件为贫血、脱发和恶心。3~5级不良事件为贫血、中性粒细胞减少、中性粒细胞计数降低和高血压。（如图5）
从患者报告结果来看， 30周EQ-5D-5L问卷调查显示帕博利珠单抗组患者的依从性为94.0%，安慰剂组为88.9%。帕博利珠单抗组EQ-5D-5L VAS评分中患者发生恶化的时间长于安慰剂组，12个月内未发生疾病恶化患者的估值为58.2% vs. 44.8%；HR = 0.75；（95%CI，0.58 ~ 0.97）。在30周随访期间对患者进行EQ-5D-5L VAS评估数据显示，帕博利珠单抗组疾病改善或稳定的患者多于接受安慰剂治疗的患者(78.3% vs. 71.7%)。
图5.Pembro组与安慰剂组的不良反应事件
讨论：
在这项III期试验中，首次中期分析时结果符合所有预设标准。我们发现帕博利珠单抗联合治疗可降低疾病进展及死亡风险，在PD-L1阳性评分≥1的患者中降低疾病进展风险38%，在意向治疗人群中降低疾病进展风险35%，在PD-L1阳性评分≥10的患者中降低疾病进展风险42%；死亡风险分别降低了36%、33%和39%。约治疗的3个月时，帕博利珠单抗组开始逐步显示出明显的治疗获益趋势。
既往已有多项研究对于其他几种PD-1和PD-L1抑制剂单药治疗或联合疗法对宫颈癌的治疗进行了探索，包括涉及铂类药物化疗后进展的复发性或转移性宫颈癌患者的3期EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9研究。与化疗相比，PD-1抑制剂cemiplimab单药治疗显著改善了鳞状细胞癌患者的总生存期，且降低死亡风险31%。目前也正在探索高危局部晚期宫颈癌患者的早期治疗中，放化疗联合或不联合帕博利珠单抗同步和维持疗法的3期KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047研究，意在评估疗法改善患者生存结局的能力。此外，现已有证据表明贝伐珠单抗联合化疗用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者具有总生存期获益。
KEYNOTE-826试验结果显示，在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中帕博利珠单抗治疗的PFS和OS显著优于安慰剂组。联合治疗的安全性特征与帕博利珠单抗单药治疗的不良反应特征一致，帕博利珠单抗不会加重化疗及贝伐珠单抗的已知毒性，安全性可控。
1. N. Colombo, C. Dubot, D. Lorusso, M.V. Caceres, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med 2021;385:1856-67. DOI: 10.1056/NEJMoa2112435
2. Tewari KS, Sill MW, Penson RT, et al. Bevacizumab for advanced cervical cancer: final overall survival and adverse event analysis of a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240). Lancet. 2017 Oct 7;390(10103):1654-1663. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31607-0. Epub 2017 Jul 27. PMID: 28756902; PMCID: PMC5714293.
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