本文精选6篇在10月份发表的结直肠癌领域文献：
一线纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗MSI-H/dMMR晚期结直肠癌：II期CheckMate 142研究1
基于CheckMate 142研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗用于治疗氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)转移性结直肠癌(mCRC)患者。本文为II期CheckMate 142研究一线治疗队列中纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗的疗效结果。
研究共入组45例既往未接受过治疗的MSI-H/dMMR mCRC患者，接受纳武利尤单抗（Q2W）联合低剂量伊匹木单抗（Q6W）治疗直至疾病进展。主要终点为客观缓解率（ORR，研究者评估；RECIST v1.1）。入组患者的中位年龄为66岁，中位随访时间为29.0个月。结果显示ORR和疾病控制率（DCR）分别为69%（95%CI，53-82）和84%（95%CI，70.5-93.5），完全缓解率（CR）为13%，未达到中位缓解持续时间（DOR），74%的缓解者在数据截止时仍存在缓解（表1）。
表1. 缓解情况（n=45）
最短随访时间为24.2个月，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）未达到，24个月PFS率及OS率分别为74%和79%。无论基线人口统计学和肿瘤特征如何，均可观察到临床获益，BRAF 或KRAS突变状态对临床获益亦无影响（图1）。
图1. Kaplan-Meier法PFS及OS结果
事后分析显示，在14例停止治疗且未接受后续治疗的患者中，10例患者保持无进展状态。治疗期间患者自报结局保持稳定。22%的患者发生3-4级治疗相关不良事件（TRAE），13%的患者因任何级别的TRAE而停药。
因此，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗用于MSI-H/dMMR mCRC患者的一线治疗可带来稳定且持久的临床获益，且耐受性良好，这样积极的结果值得在随机研究中进行进一步验证。
dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌新辅助治疗应用特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布(PICC)：单中心、平行、非对照、随机II期试验2
PD-1阻断在dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的治疗中疗效确切，然而PD-1抑制剂单药在可切除的dMMR/MSI-H结直肠癌新辅助治疗中的作用仍不清楚。该研究探索了PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合或不联合COX-2抑制剂塞来昔布用于dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌新辅助治疗的疗效和安全性。
该研究是在中山大学附属第六医院进行的单中心、开放、平行、非对照随机II期研究。主要入组标准包括：年龄18-75岁，患有组织学证实的dMMR/MSI-H结直肠癌，临床分期为T3-T4或任何T、淋巴结阳性(N +)，ECOG PS评分为0或1，血液学、肝脏和肾脏功能良好。受试者被随机1:1分配至两个治疗组，分别在手术切除前接受6个周期的特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布新辅助治疗，术后根据研究者的判断，允许使用特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布进行辅助治疗。主要终点是病理完全缓解率（pCR），定义为切除的原发性肿瘤标本和所有采样的局部淋巴结中无任何存活肿瘤细胞。在包括所有随机并接受至少一剂特瑞普利单抗治疗的mITT患者中评估疗效和安全性。该试验仍在进行中（ClinicalTrials.gov：NCT03926338）。
2019年5月1日至2021年4月1日期间，筛选了53例患者，其中34例随机分配至特瑞普利单抗+塞来昔布组(n=17)或特瑞普利单抗单药治疗组(n=17)。截至数据截止日期（2021年8月10日），中位随访时间为14.9个月(IQR 8.8-17.0)。所有患者均接受研究治疗并进行手术切除，无治疗相关手术延迟，34例患者均达到R0切除（切缘>1 mm）。特瑞普利单抗+塞来昔布联合治疗组17例患者中的15例[88%(95%CI, 64-99)]和特瑞普利单抗单药治疗组17例患者中的11例[65%（95%CI, 38-86）]达到pCR。所有患者在围手术期持续接受特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布辅助治疗，总持续时间为6个月，在数据截止时所有患者均仍生存且无复发。
图2. 病理缓解情况瀑布图
新辅助治疗期间，两组各有10例(59%)患者发生1-2级TRAE，仅特瑞普利单抗加塞来昔布组中的1例(3%)患者发生3级或以上TRAE，为3级天冬氨酸转氨酶升高。辅助治疗期，仅特瑞普利单抗单药治疗组中的1例(3%)患者发生3级或以上TRAE，为3级天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高。
因此，对于dMMR/MSI-H的局部晚期结直肠癌患者，特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布可能是一种潜在的新辅助治疗选择。该联合治疗可获得较高的pCR率且安全性可接受，同时不会影响患者手术。当然，还需要更长期的随访来评估该治疗策略对生存相关终点的影响。
小编说：既往研究显示微卫星高度不稳定型（MSI-H）的结直肠癌，由于具有高的肿瘤突变负荷和大量的淋巴细胞浸润，对免疫治疗较为敏感，且越早使用获益的趋势越大。此项PICC研究为患者提供了一种新的高效且安全的新辅助免疫治疗。来自法国圣安东尼医院肿瘤内科的Thierry André教授（KEYNOTE-177、IDEA-France和MOSAIC等研究的主要研究者）发表同期述评，认为该新辅助免疫治疗策略对于dMMR/MSI-H直肠癌患者的器官功能保护以及体力较弱的结肠癌患者具有重要的临床意义。当然，新辅助免疫治疗获得的pCR是否能够转化为无疾病生存期和总生存期的获益，需要后续更长时间的随访数据以及在更大样本量的III期研究中进行验证。
瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗晚期或转移性MSS结直肠癌的真实世界结果：一项多中心研究3
化疗难治性微卫星稳定（MSS）结直肠癌患者的治疗选择非常有限，该研究旨在评价ICI联合瑞戈非尼在常规临床实践中用于此类患者的疗效和安全性。
研究者回顾性分析了中国14个医疗中心接受至少一剂ICI联合瑞戈非尼治疗的晚期或转移性结直肠癌患者，主要终点为ORR（ClinicalTrials.gov：NCT04771715)。
2019年1月至2021年1月，共84例患者接受ICI联合瑞戈非尼治疗。大多数患者(91%)在研究治疗前接受了≥2线系统性治疗，76例(90%)确诊为MSS肠癌。中位随访5.5个月后，最佳缓解情况为4例(5%)患者达到部分缓解，37例(45%)患者为疾病稳定，中位缓解持续时间为5个月（95%CI, 4.8-17.2），11例患者(13%)保持无进展状态超过6个月。患者mPFS为3.1个月(95%CI, 2.3–4.2)，mOS为17.3个月(95%CI, 11.3-NR)（图3）。
图3. (A)PFS与(B)OS
多变量分析显示患者基线≥4个转移灶(HR=1.35, 95%CI 1.05–1.73, P=0.02)，肝转移(HR=1.98，95%CI 1.07-3.69，P=0.03)和中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)≥1.5(HR=2.83，95%CI 1.00-7.98，P=0.05)与PFS较短相关。安全性方面，41例（61%）患者在治疗期间发生TRAE，16例患者(19%)发生3级或以上TRAE。
因此，该回顾性研究提示ICI联合瑞戈非尼可成为一部分化疗难治性MSS结直肠癌患者有价值的治疗选择，但该治疗策略仍需在大规模前瞻性随机研究中进行验证。
呋喹替尼联合PD-1抑制剂与瑞戈非尼联合PD-1抑制剂在难治性MSS mCRC中的疗效和安全性4
MSS/pMMR mCRC患者对ICI单药耐药，有研究表明抗血管生成药物联合PD-1抑制剂可改善免疫抑制。该研究回顾性收集了2019年6月至2021年3月南昌大学第二附属医院的晚期MSS/pMMR mCRC患者数据，旨在比较呋喹替尼联合PD-1抑制剂(FP)和瑞戈非尼联合PD-1抑制剂(RP)治疗MSS/pMMR mCRC的疗效与安全性。
符合标准的患者共51例，FP组28例，RP组23例。FP组和RP组的ORR分别为7.1%和8.7%，DCR分别为89.3%和56.5%。FP组mPFS显著优于RP组（6.4个月vs 3.9个月，P=0.0209）。无肝转移、KRAS野生型和左半肠癌患者可能从FP中获益，而存在肝转移、KRAS突变型和右半肠癌患者接受FP或RP治疗的mPFS无统计学显著性差异（图4）。
图4. 不同分层因素对mFPS的影响
8例患者(15.7%)发生3级TRAE。Cox多因素回归分析显示选择呋喹替尼或是瑞戈非尼作为靶向治疗是不同mPFS的独立危险因素(HR = 2.688，95% CI 1.246-5.797，P=0.012)。
综上，该研究表明与RP相比，FP可显著改善mCRC患者的mPFS。
小编说：目前ICI单药在MSI-H mCRC治疗中的地位已经确立，而如何寻找合适的免疫联合策略以提高MSS mCRC的疗效仍是现阶段的研究热点，免疫联合抗血管生成治疗是其中重要的探索方向之一。目前多项探索性研究在MSS mCRC患者中取得了良好的疗效结果，然而这些探索多为小样本I/II期研究，而III期MODUL研究则提示在BRAF野生型mCRC患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合FP用于MSS肠癌患者的维持治疗并不优于贝伐珠单抗联合FP。因此小样本探索中的积极数据是否能在III期研究中得到验证，仍需要更多的时间与证据。
年轻型转移性结直肠癌患者的生存期：CALGB/SWOG 80405结果5
年轻型结直肠癌(yoCRC)的发病率正逐渐增加，但年轻型和老年mCRC患者之间是否存在生存差异目前尚不清楚。
该研究在入组CALGB/SWOG 80405试验的2326例mCRC患者中研究了年龄与生存期的相关性，主要和次要研究终点分别为OS和PFS，采用Kaplan Meier法进行评估，并用log-rank检验对年轻与老年患者的生存结局进行比较。基于Cox比例风险模型计算风险比(HR)和95%置信区间，校正已知的预后变量，所有统计学检验均为双侧检验。
在2326例入组患者中，514例(22.1%)在研究入组时年龄小于50岁（yoCRC队列）。yoCRC患者和50岁以上患者的中位年龄分别为44.3岁和62.5岁，中位随访时间为5.98年（95% CI, 5.82-6.21) ，yoCRC与老年患者的mOS无统计学显著差异（27.07个月 vs 26.12个月；校正HR=0.98，95%CI， 0.88-1.10，P=0.78），mPFS也相似（10.87 vs 10.55个月; 校正HR=1.02，95%CI，0.92-1.13，P=0.67)（表2）。年龄小于35岁的患者的mOS最短，仅21.95个月 (95% CI, 7.15-32.82)，老年发病患者为26.12个月(95% CI, 24.94-27.30)，校正HR为1.08（95%CI, 0.81-1.44，P趋势=0.93）。
表2. 不同年龄队列的OS及PFS（N=2326）
这项针对mCRC患者的大型研究显示即使yoCRC患者基线更好，体力状态更优并且左半肠癌比例更高，但与50岁及以上CRC患者的生存率无统计学显著差异。
中国基于社区的大规模人群结肠镜筛查中腺瘤切除后结直肠癌的长期风险6
对于常规腺瘤切除的患者临床会推荐接受结肠镜监测以预防结直肠癌的发生，然而，指南中支持结肠镜监测的证据有限，尤其是在中国人群中。
该研究在浙江嘉善和海宁2007年至2016年接受基线结肠镜检查的40-74岁人群中，调查了结肠镜腺瘤结果与CRC风险之间的相关性。根据腺瘤检查结果，将34382例受试者分为晚期腺瘤组、非晚期腺瘤组和无腺瘤组。使用多变量Cox回归模型预估CRC发生率的风险比(HR)，并校正潜在混杂因素。
中位随访7.7年后，检出113例CRC新发病例（1632例晚期腺瘤受试者中发生18例，3973例非晚期腺瘤受试者中发生16例，28777例无腺瘤受试者中发生79例）。与无腺瘤组相比，晚期腺瘤组患CRC的校正HR为4.01(95%CI，2.37-6.77)。与无腺瘤者相比，检出≥3个非晚期腺瘤的受试者患CRC的风险增加(HR=3.65；95%CI，1.43-9.31)，但检出1-2个非晚期腺瘤的受试者患CRC的风险无显著增加（图5）。
图5. 不同腺瘤分组受试者的累积结直肠癌患病率
综上，该研究表明高危腺瘤（至少1个晚期腺瘤或≥3个非晚期腺瘤）患者后续患CRC的风险增加，但检出 1-2个非晚期腺瘤的患者患CRC风险不增加，这些结果为当前指南中有关结肠镜监测的必要性提供了中国人群的首个证据。
本期关键信息总结：
1. 纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗用于MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗可带来强大而持久的获益，耐受性良好
2. 特瑞普利单抗±塞来昔布是dMMR/MSI-H的局部晚期结直肠癌患者新辅助治疗的一种潜在选择
3. 对于部分化疗难治性 MSS 结直肠癌患者，ICIs联合瑞戈非尼可能是一种有价值的治疗选择
4. 与瑞戈非尼相比，呋喹替尼联合PD-1抑制剂可以改善晚期 mCRC患者的PFS
5. CALGB/SWOG 80405研究提示yoCRC患者和50岁及以上CRC患者的生存率无统计学显著差异
6. 高危腺瘤（至少一个进展期腺瘤或≥3个非进展期腺瘤）患者后续患CRC的风险增加
1. Lenz HJ, et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. J Clin Oncol. 2021 Oct 12:JCO2101015. doi: 10.1200/JCO.21.01015. Epub ahead of print. PMID: 34637336.
2. Hu H, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab, with or without celecoxib, in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Oct 21:S2468-1253(21)00348-4. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00348-4. Epub ahead of print. PMID: 34688374.
3. Yang K, et al. Real-world outcomes of regorafenib combined with immune checkpoint inhibitors in patients with advanced or metastatic microsatellite stable colorectal cancer: A multicenter study. Cancer Immunol Immunother. 2021 Oct 24. doi: 10.1007/s00262-021-03083-3. Epub ahead of print. PMID: 34689233.
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5. Lipsyc-Sharf M, et al. Survival in Young-Onset Metastatic Colorectal Cancer: Findings from Cancer and Leukemia Group B (Alliance)/SWOG 80405. J Natl Cancer Inst. 2021 Oct 12:djab200. doi: 10.1093/jnci/djab200. Epub ahead of print. PMID: 34636852.
6. Zhu Y, et al. Long-term risk of colorectal cancer after removal of adenomas during screening colonoscopies in a large community-based population in China. Int J Cancer. 2021 Oct 3. doi: 10.1002/ijc.33835. Epub ahead of print. PMID: 34605013.
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