EGFR ex20ins突变是NSCLC患者常见EGFR突变类型之一，既往一段时间内未取得突破性治疗进展。随着研究的不断深入，靶向EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗药物层出不穷，多款新药进入临床研究，以Amivantamab、Mobocertinib（TAK-788）为代表的新疗法率先崭露头角，获FDA批准及NCCN指南推荐。今年5月24日，Mobocertinib已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批，目前Mobocertinib 1/2期试验的结果正在审评中。【肿瘤资讯】特邀专访了北京大学肿瘤医院王子平教授，从EGFR ex20ins突变NSCLC流行病学、临床特征和药物研发难点剖析了其临床管理痛点，结合目前治疗现状和最新研究数据分享了EGFR ex20ins突变NSCLC治疗新进展和未来发展方向。
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科主任，主任医师/教授
中国医药教育协会，肿瘤化疗专业委员会主任委员
中国老年学和老年医学学会，老年肿瘤专业委员会，肿瘤与微生物学专委会主任委员
北京市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会，老年肿瘤专业委员会，肺癌分委会副主任委员
全国卫生专业技术资格考试专家委员会委员
中华内科学杂志、中华肿瘤学杂志等编委
EGFR ex20ins突变NSCLC临床管理痛点及治疗现状
王子平教授：从EGFR 20号外显子插入（EGFR ex20ins）突变非小细胞肺癌（NSCLC）流行病学及临床特征来看，NSCLC的表皮生长因子受体驱动基因突变（EGFR m+）主要发生在第18-21号外显子中，EGFR ex20ins突变占EGFR突变NSCLC的4%~12%，存在一定比例，在不吸烟和亚洲患者中较为常见。虽然ex20ins与EGFR经典敏感突变型NSCLC的临床特征基本一致，但总体而言，携带ex20ins突变的NSCLC恶性程度可能更高、传统化疗缓解时间更短，尤其对于目前临床应用的EGFR-TKIs原发耐药，因此此类特殊类型的突变越来越受到关注。
总体来讲，针对EGFR ex20ins突变药物的研发存在诸多难点：EGFR基因由7号染色体上的28个外显子组成，其中20号外显子负责转录E762-K823位置的氨基酸。C-螺旋位于第762位残基谷氨酸至第766位残基甲硫氨酸（M766）之间，具有EGFR磷酸化转移活性，对保持整个EGFR激酶活性而言至关重要。如果EGFR ex20ins的氨基酸序列发生改变，大多发生在C-螺旋之后的P-Loop至第775位残基半胱氨酸（C775）的区域之间（M766至C775）。20外显子中最常见的插入突变位点为D770_N771insX，其次是V769_D770insX，分别占比25.5%和24.6%（图1）。EGFR ex20ins突变具有异质性，插入位点可能影响药物和ATP结合，最终降低EGFR抑制剂对EGFR ex20ins突变患者治疗的敏感性。在众多的突变形式中，763_764insFQEA是目前发现ex20ins突变里的敏感突变，是对一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）、二代EGFR-TKIs（阿法替尼、达克替尼），甚至三代EGFR-TKIs（奥希替尼）都敏感的突变，但约仅占EGFR ex20ins突变的5%。而EGFR ex20ins突变的其他类型在结构以及与ATP结合的亲和力方面与野生型（WT）EGFR相似，且结合位点没有氨基酸取代，这使得设计药物选择性变成难题。
图1 NSCLC中EGFR 20号外显子插入突变
在治疗现状上，国内尚未批准任何针对EGFR ex20ins突变NSCLC的有效药物，患者只能接受EGFR TKI、化疗、免疫治疗，但目前EGFR ex20ins突变对第一/二/三代EGFR TKI反应性较弱，临床获益非常有限。有研究评估了四种EGFR-TKIs（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼）对5种不同EGFR ex20ins突变体（NPG、ASV、NPH、SVD 和 FQEA）的抑制活性，结果显示，与仍未满足的临床需求一致，疗效不尽如人意，四种TKIs相较于WT EGFR 对所列5种EGFR ex20ins突变体的活性均显著降低（图2），亟需开发新一代治疗药物。多种靶向EGFR ex20ins突变NSCLC的新疗法开展了多项研究探索，带来了新选择和新希望。
图2 EGFR-TKIs 对 WT EGFR 和 5 种 EGFR 突变类型抑制活性比较
两款新疗法FDA获批，EGFR ex20ins突变NSCLC治疗迎来重大突破
王子平教授：2021年5月，大分子EGFR/c-MET双抗Amivantamab经FDA批准用于含铂化疗进展的EGFR ex20ins突变NSCLC。 其获批主要基于CHRYSALIS 研究数据，结果显示，在疗效分析集中，中位随访9.7个月时，独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）达40%（32/81），其中3例达到完全缓解（CR）和29例达到部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月。BICR和研究者评估的中位无进展生存期（PFS）均为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月。
第二款是Mobocertinib（TAK-788），它是专门设计用于选择性靶向EGFR ex20ins突变的口服TKI。今年9月15日，FDA已批准Mobocertinib（TAK-788）用于治疗含铂化疗期间或之后进展的EGFR ex20ins突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，此次获批是基于Mobocertinib 1/2 期试验中既往接受过铂类化疗失败的患者数据，研究证实患者获得具有临床意义的缓解。该试验共入组了114例既往接受过铂类化疗、EGFR ex20ins突变NSCLC，接受Mobocertinib 160mg治疗。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了1/2期试验的结果，经IRC确认的ORR达到28%，研究者确认的ORR为35%，疾病控制率（DCR）达78%。经IRC确认的中位DoR为17.5个月，经IRC确认的中位PFS为 7.3 个月，中位OS为24个月。
2021 WCLC年会期间，Mobocertinib多项研究数据公布，带来了更多惊喜。一项开放标签、多中心I/II期剂量递增、扩展队列研究，针对既往接受过铂类治疗（PPP）的EGFR ex20ins突变人群，评估了既往是否接受免疫治疗（PD-1/L1）对Mobocertinib治疗EGFR ex20ins转移性NSCLC患者的疗效和安全性存在影响。结果显示，在PPP队列中，既往接受过PD-(L)1单抗（n=48）和未接受过（n=66）PD-(L)1单抗治疗的患者，IRC评估的ORR分别达到25%和30%，IRC评估的mPFS分别为7.4个月和7.3个月，mOS分别为21个月和24个月。在≥10%既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗的患者中观察到治疗相关不良反应（TRAEs）主要为恶心、疲劳和斑丘疹。两组治疗相关腹泻或肺炎/间质性肺病无显著差异。该研究表明，Mobocertinib在既往接受过/未接受过抗PD(L)-1治疗的患者中疗效相似，两组患者的安全性均可控。另一项开放标签、多中心I/II研究的队列5也纳入了20例既往经EGFR TKI治疗获得疾病控制的EGFR ex20ins突变转移性NSCLC患者。结果显示，经Mobocertinib治疗，IRC评估的ORR为40%，95%（19/20）的患者的靶病灶减少, 研究者评估的ORR为20%（95%Cl: 5.7~43.7)。IRC评估的mDOR为13.0个月，mPFS为7.3个月。安全性上，部分不良反应的发生率较高，超过20%的TRAEs为腹泻、恶心、瘙痒、皮疹、贫血、呕吐、痤疮样皮炎和疲劳。结果表明，经EGFR TKI治疗进展的EGFR ex20ins转移性NSCLC患者接受Mobocertinib治疗可获疾病缓解，且与其他队列相似，安全可控。综上可以看出，针对既往接受过化疗和/或免疫、靶向治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者，使用Mobocertinib可取得较好的临床获益。另外，EXCLAIM研究扩展队列患者报告临床结局（PRO）结果显示，Mobocertinib可改善NSCLC的主要症状，包括呼吸困难、咳嗽、胸痛等，总体健康相关生活质量（HRQoL）可得到维持。还有一项研究显示，Mobocertinib在体内、体外对HER2 ex20ins突变肺腺癌均具有较大的抑制活性，这为Mobocertinib联合T-DM1靶向HER2突变肺癌奠定了强有力的理论基础。
此外，靶向EGFR ex20ins突变的I/II期临床研究（Poziotinib、DZD9008、CLN-081、奥希替尼、伏美替尼）探索正在开展，多项研究初步结果已公布，相信随着未来更多数据的出炉，将为临床医生提供更多药物选择。
不同的药物设计带来不同的治疗选择，Mobocertinib是首个针对EGFR ex20ins突变设计的小分子口服TKI
王子平教授：Amivantamab、Mobocertinib（TAK-788）的获批，实际上改变了EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗现状，至少提供了新的有效治疗选择，重塑了治疗格局。此外，Mobocertinib已于今年5月24日被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批，目前其申请的适应证正在审评中。
在药物设计上，Amivantamab为首个EGFR-MET双靶点特异性抗体，可靶向抑制EGFR突变和MET突变和扩增引起的通路激活和耐药，一方面与EGFR的胞外区结合，因此不受EGFR TKI结构域突变的影响，另一方面，其低岩藻糖Fc区可与免疫细胞的Fc受体共同介导胞吞作用，导致肿瘤细胞凋亡。而Mobocertinib与阿法替尼、奥希替尼的设计一样，一方面可与EGFR中的C797形成共价相互作用；另一方面，外显子20中的氨基酸插入使C-螺旋转变为 EGFR 的活性构象，这种改变与 ATP 结合口袋相距甚远。在研究EGFR ex20ins NPG 突变体与奥希替尼对接模型中发现了一个未占据的口袋，可通过在嘧啶环上的取代来实现。因此，Mobocertinib 的嘧啶环上引入异丙酯用于与该口袋的守门残基相互作用，并探测出 EGFR ex20ins突变体和 WT EGFR之间的细微构象差异。此外，Mobocertinib可选择性与EGFR ex20ins 突变体形成不可逆复合物。基于两药的独特设计，使靶向EGFR ex20ins突变实现了临床获益。
在入组患者基线特征上，Amivantamab和TAK-788获批研究均入组了既往接受过≥2线治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者，Amivantamab下一步将针对常见EGFR突变人群开展EGFR突变NSCLC耐药后联合治疗研究；而TAK-788目前正在开展一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的III期临床研究。
随着研究的进行和更多数据的公布，相信会有更多靶向EGFR ex20ins突变的药物可供选择，未来应用前景广阔。与此同时，EGFR ex20ins突变具有高度异质性，不同突变位点对药物敏感性可能不同，因而需要加强对受体蛋白结构的了解。此外，新型药物使用的后续问题尚未明确，如果长期使用，是否与其他TKI一样会发生耐药？耐药机理是什么？耐药后如何应对？这些问题均值得今后深入探索和关注。
审批编号：VV-MEDMAT-56165
审批日期：2021年11月
排版编辑：DND
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