2021年1月22日，JAMA期刊发表了一项III期随机临床试验（SOPHIA研究），主要评估了马吉妥昔单抗（Margetuximab）对比曲妥珠单抗用于既往接受过二线及以上治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效。2018年，FDA授予马吉妥昔单抗用于曾接受抗HER2靶向治疗的转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者治疗的快速通道认定。2020年12月6日FDA批准马吉妥昔单抗联合化疗治疗既往接受过两种或以上抗HER2治疗(至少一种用于转移性疾病)的转移性HER2阳性乳腺癌患者。本患者接受多线抗HER2治疗后，肿瘤再次进展，目前三线马吉妥昔单抗联合吉西他滨治疗10个月，患者肝脏病灶完全消失，目前正在维持治疗中。
汇报专家
患者信息
基本情况
患者女性、37岁、未绝经、无家族史。
初始发病
（1）手术治疗：2016年10月10日在邳州市中医院行左乳癌改良根治术，术后病理示：左乳浸润性导管癌。乳头、基底、切缘未见癌累及；腋窝淋巴结（1/15）枚见癌转移。免疫组化：ER（75%+++），PR（75%+++），Her-2（+++），Ki-67（30%+），E-cad（+++）。
（2）术后辅助化疗：术后予AC→T化疗治疗，共8个周期，2016年10月30日~2017年1月3日行表柔比星100mg d1+环磷酰胺 0.8g d1，q3w，共4个周期；2017年1月20日~2017年3月22日行多西他赛 100mg d1，q3w，共4个周期，自诉未行放疗及进一步治疗。
复发转移
（1）影像评估：2018年2月20日于当地行彩超示：肝内低回声肿块（建议增强CT），肝内高回声结节；CT示肝脏多发转移瘤。2018年2月26日就诊于我院肿瘤外科，胸部CT示：左侧乳腺癌术后改变，左肺上叶小灶高密度，邻近胸膜粘连，所示肝脏多发低密度结节。2018年3月2日胸部高分辨CT轴向增强 + 全腹部高分辨CT增强扫描示：左侧乳腺癌术后改变，左肺上叶少许炎症，邻近胸膜粘连较前片（2018年2月26日）变化不著，肝脏内多发结节，考虑多发转移，胆囊底壁增厚，腰5椎体内结节。
一线抗HER2治疗
（1）治疗方案：2018年3月12日参加《比较HLX02与赫赛汀治疗既往未经治疗的HER2+过表达转移性乳腺癌的疗效、安全性和免疫原性》临床研究，行HLX02 d1，6mg/kg (首剂量8mg/kg)+多西他赛d2，75mg/ m2，q3w。
（2）疾病进展：2018年12月16日出现颈部疼痛，转动头部时加重，不伴恶心、呕吐，无发热，颈椎MR平扫：颈5椎体压缩性改变异常信号，结合病史考虑骨转移，病理性压缩性骨折可能大。无进展生存期8个月。2018年12月19日~2019年1月11日行颈椎转移灶放疗30Gy/10f。2019年1月复查CT提示肝转移灶增大。
2018年8月20日胸腹CT示：肝转移；
2018年12月20日颈椎MR示：颈5锥体骨转移
二线抗HER2治疗
（1）治疗方案：2019年1月21日行吡咯替尼400mg qd+卡培他滨1.5g bid，末次治疗2010年10月1日。治疗后患者肝脏肿瘤略缩小。
（2）疾病进展：2020年10月21行胸腹CT示：肝脏病灶较前增大并且有新发的病灶，符合RECIST 1.1疾病进展的标准，疗效评估为PD，无进展生存期为21个月。
2019年2月14日胸腹CT：吡咯替尼治疗1个疗程
2020年1月9日胸腹CT：吡咯替尼治疗1年
2020年10月20日胸腹CT：肝病灶较前增大且有新发病灶；
2020年10月30日颈椎MR
三线抗HER2治疗
（1）治疗方案：2020年11月3日参加《一项随机、开放、多中心、Ⅱ期临床试验评价在既往抗HER2治疗进展的中国HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者中margetuximab联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗的优效性和安全性》临床研究，行马吉妥昔单抗15mg/kg +吉西他滨 1000mg/m2 q3w。出现II级输液反应，对症处理后好转。
（2）疗效评估：RECIST 1.1疗效评估CR，目前仍在继续治疗中。
2020年12月16日胸腹CT：马吉妥昔单抗治疗1个疗程
2021年3月9日胸腹CT：马吉妥昔单抗治疗4个月
2021年7月14日胸腹CT：马吉妥昔单抗治疗7个月
诊疗过程总结
点评专家
乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，占女性恶性肿瘤的四分之一。其中 HER2 阳性乳腺癌侵袭性高，预后差，约占乳腺癌的 15%~20%。HER2阳性的乳腺癌患者多表现出肿瘤侵袭性强、对传统化疗不敏感及预后不良等生物学特点。
对于HER2阳性晚期乳腺癌患者的全身治疗是以抗HER2靶向药物为基础的综合治疗，抗HER2靶向治疗贯穿治疗全程是使患者获得生存获益的关键， 包括以HER2为治疗靶点的单纯靶向治疗、靶向联合内分泌治疗、靶向联合化疗以及联合针对经 HER2介导信号传导通路中各个靶点的靶向药物治疗等。晚期患者一般不可治愈，故在制订总体方案时，需综合考虑延长生存、缓解症状以及提高生活质量等各种因素。此外，还需参考前期治疗方案、无病生存时间等。
1998年曲妥珠单抗的上市开启了HER2阳性乳腺癌靶向治疗之路，在标准疗法中加入曲妥珠单抗可显著改善 HER2 阳性乳腺癌患者的预后，并成为治疗HER2 阳性乳腺癌患者的里程碑。
发展至今已有多个针对 HER2靶点的靶向药物面世， 但是，HER2阳性晚期乳腺癌患者最终都会面临抗HER2药物耐药的困境，甚至部分患者在初始治疗时就对抗HER2药物产生原发性耐药，患者一旦发生耐药，无论原发性还是继发性均预后极差，这种耐药机制非常复杂且可能多种耐药机制并存，至今仍有很多未知需深入探索。
抗HER2治疗耐药有多种作用机制，这些机制最终会通过信号通路冗余或刺激其他生存通路导致HER2 信号通路或其下游信号的重新激活。ADCC效应是大分子单抗所独有的作用机制，可以提高机体自身的免疫作用来杀伤肿瘤细胞。在疾病复发或进展的患者中，ADCC作用可能受到多种因素的阻碍，例如 FcγRIIIa 多态性和免疫抑制环境等。因此，药物开发也有了新的策略，在阻断HER2信号通路的同时，也能增强与自身免疫相关的 ADCC 效应。
马吉妥昔单抗（Margetuximab，MGAH 22）是一种 Fc段优化的嵌合单克隆抗体，与曲妥珠单抗结合相同的表位。马吉妥昔单抗具有增强的Fcγ受体结合特性，与曲妥珠单抗相比，马吉妥昔单抗通过改造Fc段的F243L / R292P / Y300L / L235V / P396L五个氨基酸位点，对激活型 FcγR IIIA（ CD16A ）的两个等位基因显示出更高的亲和力，而对抑制性 FcγR IIB（由 CD32B 编码）的亲和力较低，这使其可以更紧密地结合效应细胞并增强ADCC效应， 同时它也保留了与曲妥珠单抗类似的抗肿瘤增殖特性。
一项人体的Ⅰ期研究表明，在经过大量经过治疗的HER2阳性实体瘤患者中，马吉妥昔单抗单药仍然具有较好的抗肿瘤作用。根据III期SOPHIA试验的结果，马吉妥昔单抗已在美国获批联合化疗用于既往经过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。
本病例是一名ER阳性，HER2阳性年轻晚期乳腺癌患者，恶性程度高，预后差。患者术后辅助治疗未行抗HER2治疗及内分泌治疗，1年多时间即出现肝脏转移。晚期一线治疗入组了临床研究，应用HLX02/赫赛汀+多西他赛治疗，PFS1时间为8个月，晚期二线治疗应用卡培他滨联合吡咯替尼，PFS2 21个月。目前三线马吉妥昔单抗联合吉西他滨治疗10个月，患者肝脏病灶完全消失，目前正在维持治疗中。该患者为FcγRⅡA 131H/H，FcγRⅢA 158V/F型，与前期研究结果一致，为曲妥珠单抗中低亲和力人群。患者使用曲妥珠单抗、吡咯替尼后肿瘤病灶略缩小，而使用马吉妥昔单抗后达到CR，验证了基因多态性对抗肿瘤疗效的影响及马吉妥昔单抗在优势人群中的强大作用。患者化疗耐受性良好，马格妥昔单抗不良反应轻微，提示在经多线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，特别是对于曲妥珠单抗不敏感的人群中，马吉妥昔单抗仍旧表现出一定的优势。
排版编辑：肿瘤资讯-frank
苏公网安备 32059002004080号
