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【WE TALK第三季】恩沙替尼一线治疗创佳绩，ALK阳性肺癌治疗领域见证中国力量

2021年11月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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WE TALK中西对话第三季

WE TALK简介：WE TALK是West East Top ALK的简要表达。主旨是通过全球对话的形式探讨ALK领域的热点话题，在全球专家思想碰撞交流中探索更优的治疗方案，形成ALK领域学术探讨的全新格局。

靶向治疗的出现从根本上改变了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局和预后。ALK抑制剂使晚期ALK阳性NSCLC患者中位生存时间突破5年，如何进一步优化患者治疗，实现真正的慢病化成为目前临床中的热点。我国首个自主研发的ALK抑制剂恩沙替尼已经在中国正式获批上市，且其一线治疗的Ⅲ期eXalt3研究数据显示恩沙替尼治疗初治ALK阳性晚期NSCLC的疗效显著优于克唑替尼。美国科罗拉多大学Ross Camidge教授和中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授在本期WE TALK中就ALK阳性非小细胞肺癌患者的最佳一线治疗选择、耐药后治疗策略等问题进行了深入探讨。

WE TALK第三季嘉宾阵容

Prof. Ross Camidge

Professor with Tenure, Department of Medicine, Division of Medical Oncology, University of Colorado School of Medicine
Joyce Zeff Chair in Lung Cancer Research, University of Colorado Cancer Center
Director, Thoracic Oncology, University of Colorado Hospital
Program Director, Thoracic Oncology Clinical and Translational Research Fellowship, Division of Medical Oncology, University of Colorado School of Medicine
Faculty, Developmental Therapeutics Program, University of Colorado Hospital
National Medical Director, Academic Thoracic Oncology Medical Investigators Consortium (ATOMIC), Criterium Academic Consortia
Co-Chair, Metastatic Subcommittee, SWOG Lung Committee
Reviews Editor, Senior Editorial Team, Journal of Thoracic Oncology
Co-Chair, Elsevier ClinicalPath Lung Committee

杨云鹏

教授

中山大学肿瘤防治中心内科副主任医师主诊教授
CSCO神经系统肿瘤专家委员会副主任委员/秘书长
CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO青年专家委员会委员
广东省抗癌协会化疗委员会青委会主任委员
晚期肺癌、鼻咽癌的化疗、免疫及靶向治疗

Topic 1 ALK阳性患者的优选一线治疗

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杨云鹏教授：首先感谢去年发表在《柳叶刀·呼吸》上，您对于克唑替尼治疗进展后恩沙替尼的Ⅱ期研究价值的述评，以及今年JTO上，您对恩沙替尼治疗过程中循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化转化研究的述评。目前基于3个临床研究（ALEX、J-ALEX、ALESIA）阿来替尼已经成为ALK阳性患者的优选一线治疗。CROWN研究显示，劳拉替尼相比克唑替尼具有显著更佳的无进展生存期（PFS），HR低至0.28，然而由于毒性较大，您和其他专家不推荐劳拉替尼用于一线治疗。目前eXalt3研究数据出炉，这项恩沙替尼对比克唑替尼治疗初治的ALK阳性NSCLC患者的研究结果显示，恩沙替尼具有显著优于克唑替尼的全身及颅内疗效。恩沙替尼安全性良好，不良事件（AE）、减量和停药率均低。此外，恩沙替尼每日服用1次，而阿来替尼每日服药2次，恩沙替尼的服药负担较小。您认为恩沙替尼可以取代阿来替尼一线治疗的地位吗？

Ross Camidge教授：基于疗效、安全性和可及性，任何二代ALK抑制剂都是合理的一线治疗选择。eXalt3研究中，恩沙替尼疗效优于克唑替尼。事实上，eXalt3研究数据和ALEX及ALTA-1L数据非常相似，所以，阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼的表现类似。即便劳拉替尼与克唑替尼相比，其PFS改善的HR值更低，但劳拉替尼不良反应较多，且患者用药时间较长。一线治疗方案选择时不能只考虑PFS，处于对安全性的考虑，可将劳拉替尼作为一线治疗后的选择。在ALK阳性肺癌治疗新时代，即便很小的药物间差异也可能影响到患者用药，包括药物顺应性、副反应以及价格。所以我认为，阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼都是良好的一线治疗选择，可能价格最低、服用最方便的药物就是最佳选择。

Topic 2 克服ALK抑制剂获得性耐药策略

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杨云鹏教授：大多数ALK阳性患者最终将发生获得性耐药，如何克服耐药依旧是极具挑战性的问题，特别是劳拉替尼治疗进展后的患者，可能发生多重耐药突变。那么，克服ALK抑制剂耐药策略是什么？

Ross Camidge教授：这是一个即简单又复杂的问题。如果耐药后肿瘤依旧依赖于ALK通路，例如，使用劳拉替尼后发生了复杂ALK突变，即同一基因发生两个顺式突变时，治疗转机可能就是开发所谓的四代药物。但是也要注意到复杂突变只是获得性耐药的可能机制之一，而旁路激活是更主要的耐药机制。已知MET扩增、MET融合、MET 14外显子突变介导的MET活化、HER2扩增等都是驱动性获得性耐药机制，可将针对这些通路的靶向药物如MET抑制剂、HER2抑制剂等联合ALK抑制剂，此时要选择耐受性最好的ALK抑制剂，而劳拉替尼的不良反应特征可能使得联合治疗比较困难。

Topic 3 共突变的最佳治疗方式

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杨云鹏教授：和EGFR突变NSCLC患者相比，ALK阳性患者发生其他基因异常的几率比较低，例如TP53突变可见于25%的ALK阳性患者，而可见于超过40%的EGFR突变患者。对于EGFR突变患者，共突变可影响靶向治疗疗效。您在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上做出报告，合并TP53突变的患者接受恩沙替尼一线治疗的中位PFS只有8个月，而无TP53突变的患者PFS是24个月。我们也发现二线治疗时，具有TP53突变的患者PFS显著劣于无TP53突变的患者。如何改善此类患者的治疗策略？是否可考虑ALK抑制剂联合化疗或抗血管生成治疗？

Ross Camidge教授：首先应该认识到TP53突变患者具有一些基线特征，和不同EML4-ALK融合变异体相关，不论使用哪种ALK抑制剂，都可能影响PFS，但问题是目前还不清楚其中的机制。一种假设是TP53突变的患者更容易发生多样化和发生获得性耐药，但是还不清楚会产生相同还是不同的耐药谱。目前还没有治疗TP53突变的方法，因此可以考虑使用更为激进的治疗方法。例如您提到的联合化疗，这种方法在EGFR突变患者中尝试过，不知道是否可在ALK阳性患者中起效。另外，对于个别患者来说，即便具有耐药高风险，但是依旧表现良好，我有一个TP53突变的患者治疗5年依旧没有进展。所以TP53只是增加了耐药风险，而如何治疗依旧没有最佳答案。

Topic 4 免疫治疗在ALK阳性NSCLC患者中的地位

杨云鹏教授：免疫治疗对于ALK阳性患者的疗效令人失望， IMMUNOTARGET研究纳入23例ALK阳性NSCLC患者，没有患者对PD-1/PD-L1抑制剂反应。您认为免疫治疗在ALK阳性患者中有地位吗？如果有，应如何优化免疫治疗？

Ross Camidge教授：我们询问过各注册中心IMMUNOTARGET的细节，发现仅1例患者对免疫治疗有反应，所以反应是可能的，但是非常罕见。对于PD-1/PD-L1抑制剂来说，目前没有令人信服的证据表明其对ALK阳性患者有效。免疫治疗正在向多个方向发展，现在有其他检查点抑制剂，有双特异性抗体，这些新型药物对于ALK阳性患者是否会产生不同的免疫反应值得期待。目前有一些临床研究正在探索疫苗诱导抗ALK抗体，是否有效也需要等待。

杨云鹏教授总结

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和Ross Camidge教授进行了关于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的探讨。三代ALK抑制剂劳拉替尼不良反应较大，并存在特征性治疗谱，因此尽管PFS获益较大，但更适合用于后线治疗。发生获得性耐药后，应根据ALK通路异常或旁路机制来制定后续治疗策略。尽管合并TP53突变获益时间缩短，但目前没有针对TP53突变的有效治疗，且部分患者即便合并TP53依旧可从ALK抑制剂中具有持续获益，因此ALK抑制剂依旧是此类患者的治疗选择。中国制药企业已经从跟随者逐步发展为引领者，期待中国制药企业未来在开发有效新型疗法中发挥更大的作用。

责任编辑：Moon
排版编辑：Phoebe

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