HER2过表达是胃癌的有效治疗靶点。维迪西妥单抗是我国自主研发的抗HER2抗体偶联药物（ADC），关键研究C008证实维迪西妥单抗是HER2中高表达晚期胃癌的新型有效治疗选择。贵州医科大学附属医院王黔教授团队分享一例无法耐受化疗的HER2免疫组化（IHC）2+晚期胃癌病例，患者更改为维迪西妥单抗方案治疗后获得显著临床获益，耐受性良好，生活质量极大改善。
病例介绍
贵州医科大学附属医院胃肠外科担任住院医师、主治医师
基本情况
患者女，56岁，主因“双肾积水伴双下肢水肿”入院。患者进食差，腹部疼痛，腹胀明显，肾积水，双下肢水肿，漏尿。行全腹CT发现胃窦壁增厚，后胃镜检查明确胃癌诊断。既往患有梗阻性肾病、药物性肝损伤、中度贫血、低蛋白血症、慢性膀胱炎。无高血压、糖尿病、心脏病等基础疾病。
诊疗经过
2021.3 腹部CT：胃窦壁增厚。
2021.3 胃镜：胃角巨大溃疡，考虑进展期胃癌，Borrmann Ⅲ型，倾向低分化或印戒细胞癌。十二指肠降部近端相对狭窄，考虑腹腔种植转移。
病理：腺癌，倾向低粘附性癌。
免疫组化：HER2（2+），Ki-67（+80%）
肿瘤标记物：CA153，CA19-9，CA125，CA72-4等标记物进行性升高。
诊断：胃癌并广泛腹膜转移，双侧肾积水，药物性肝损伤，中度贫血，低蛋白血症，慢性膀胱炎，双下肢水肿原因待查。
2021.3.17 经尿道膀胱经输尿管支架置入术。
2021.3.20 白蛋白结合型紫杉醇静脉+腹腔给药+S-1+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗×3周期
2021.6.22 腹部增强CT：腹腔腹膜后淋巴结较前缩小，腹盆腔积液较前减少（图1）。
图1 一线治疗前后腹部CT
2021.6 胃镜：胃角-胃窦部溃疡较前无进展（图2）。
图2 一线治疗前后胃镜下表现
第一阶段治疗小结：2021.3.17-2021.6 白蛋白结合型紫杉醇静脉+腹腔给药+S-1+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗过程中肿瘤得以控制，但出现严重不良反应，包括骨髓抑制、疲劳、口腔溃疡、食欲不振、恶心、脱发、泌尿和膀胱反应等。病情控制，但漏尿症状无改善。
2021.6.24 维迪西妥单抗+卡瑞利珠单抗+阿帕替尼×4周期。患者用药后第3天漏尿及尿频症状逐渐改善，无尿痛及血尿。未再出现口腔溃疡，饮食恢复，精神明显好转，营养状况改善，体重回升；无骨髓抑制所致贫血、血小板减少及粒细胞减少性发热等情况的发生；双下肢水肿消退；无腹痛腹胀、恶心呕吐、呕血黑便、消瘦乏力等不适症状。
2021.8.3 腹部增强CT：胃壁增厚程度未增加，粘膜面强化幅度降低（图3）。
2021.8 胃镜：胃角溃疡病变较前退缩明显（图4）。
2021.11 双j管拔除，尿量正常。
2021.11.16 拔管后1周，血尿消失。肌酐监测3次，分别为138umol/L、130umol/L、134umol/L；在服螺内酯和海昆肾喜旺胶囊，目前尿量正常，1500～2000ml。
疗效评估：部分缓解（PR）
诊疗经过见图5。
图3.治疗前后腹部CT
图4.治疗前后胃镜下表现
图5.诊疗经过
病例点评
贵州医科大学附属医院胃肠外科主任
贵州医科大学附属医院普外科专培基地主任
贵州考区医师资格考试实践技能考试临床类别首席考官
中国医师协会外科分会胃食道反流疾病诊疗专业委员会第一届常务委员
中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组委员
中国医药教育协会加速康复外科专业委员会委员
中国研究型医院学会加速康复外科专业委员会胃肠学组委员
中国医师协会外科分会临床营养医师委员会委员
中国抗癌协会第一届胃肠间质瘤专业委员会委员
中华医学会肠外肠内营养学分会第五届委员会“营养风险-不足-支持-结局-成本/效果比（NUSOC）多中心分享数据库协作组”委员
中华胃肠外科杂志编辑委员会通讯编委
中国西部地区胃癌外科治疗协作组委员
中国西南地区胃肠道间质瘤协作组专家
贵州省普通外科内镜诊疗技术审核专家
贵州省医学会肠内肠外营养分会常委
贵州省贵阳市医学会第九届胃肠外科学会副主任委员
贵州省省级科技进步奖二等奖一项获得者
HER2 IHC 2+ FISH-晚期胃癌化疗联合方案不耐受，维迪西妥单抗替代化疗初尝试
本例患者胃癌伴腹腔广泛转移，大量腹水导致患者明显腹胀腹痛，肿瘤压迫，腹膜种植挛缩和侵犯膀胱导致肾积水和漏尿症状，肿瘤负荷大，患者一般情况不佳。经多方会诊，使用四药联合强力方案进行一线治疗。患者尽管肿瘤得以控制，但漏尿症状没有改善。更重要的是，四药方案导致骨髓抑制，疲劳，口腔溃疡，恶心，脱发，泌尿和膀胱反应等严重不良反应，显著影响患者生活质量，患者无法耐受治疗。
根据CSCO胃癌诊疗指南，无论HER2状态，二线治疗均推荐单药化疗，有效率仅为20%~30%，且不良反应发生率同样较高，仍存在无法耐受的风险。患者HER2 IHC 2+ FISH-，应用曲妥珠单抗等传统抗HER2药物疗效不佳。因此，后续治疗方案选择匮乏，一筹莫展之际，在患者充分知情情况下，尝试维迪西妥单抗联合治疗方案。使用维迪西妥单抗方案治疗后，用药第3天漏尿症状逐渐改善，尿频逐渐改善，无腹痛腹胀、恶心呕吐、呕血黑便、消瘦乏力等不适症状。未再出现口腔溃疡，营养状况改善，体重回升，双下肢水肿改善。无骨髓抑制等不良反应。患者既往因双侧输尿管梗阻，因无法找到左侧输尿管开口，经膀胱镜无法置入。经过二线治疗后更换输尿管支架时在膀胱镜下顺利完成，二线治疗4月余后拔管，血尿消失，尿量正常，患者身体状态恢复。多次复查结果均显示获益，显示维迪西妥单抗二线治疗带来了显著的临床获益，并且安全性良好，让患者的治疗得以延续，患者生活质量也得到极大改善。
推陈出新，维迪西妥单抗助力HER2 IHC2+患者后线治疗
既往晚期胃癌的治疗以化疗为主，预后不佳，ToGA研究显示曲妥珠单抗的加入首次使HER2过表达晚期胃癌患者的生存超过1年[2]，开启了晚期胃癌抗HER2治疗新时代。然而进一步分析发现，获益仅限于IHC 2+ FISH+或IHC 3+患者，IHC 2+ FISH-患者不能从曲妥珠单抗的治疗中获益。此后，抗HER2治疗之旅屡遭滑铁卢，帕妥珠单抗，T-DM1，拉帕替尼等多项抗HER2抗体、抗体偶联药物（ADC）和小分子靶向药物均遭遇失败[3]，目前仅可应用化疗或免疫治疗单药方案，对于IHC 2+ FISH-晚期胃癌患者治疗面临巨大的未满足的临床需求。我国自主研发的ADC药物维迪西妥单抗带来了HER2中高表达晚期胃癌治疗新希望。由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的重要关键性研究C008研究纳入127例≥2线标准治疗失败的HER2 IHC2+/3+晚期胃癌患者，接受维迪西妥单抗治疗直至疾病进展。C008研究在入组人群筛选上进行了大胆的设计，扩大了HER2阳性肿瘤的定义人群，入选了HER2高表达（IHC 3+）患者，同时尤为重要的是HER2中表达（IHC 2+）患者也纳入了该研究中，这部分患者无需以FISH或CISH检测基因扩增状态，即研究中了纳入一部分IHC 2+/FISH-的患者。研究结果显示维迪西妥单抗的客观反应率（ORR）达到24.4%，疾病控制率（DCR）41.7%，中位无进展生存期（PFS）达到4.1个月，中位总生存（OS）7.6个月。分析发现维迪西妥单抗在HER2中低表达胃癌患者中依然显示出抗肿瘤活性，IHC 2+肿瘤患者中，ORR也达到了 23.0%。对于HER2 IHC2+/3+晚期胃癌患者，维迪西妥单抗均可带来获益，且安全性良好，≥3级治疗出现不良事件（TEAE）发生率为34.6%，导致剂量中断的TEAE发生率44.1%，导致停药的TEAE发生率15.0%，不良事件以血液学毒性和胃肠道反应为主。
C008研究证实维迪西妥单抗治疗可为HER2 IHC 2+ 患者带来获益，且在后线应用显示出不劣于目前推荐二线方案的临床疗效。患者使用维迪西妥单抗联合方案后包括漏尿在内的难治症状显著改善，胃部病灶较前显著退缩，疗效达到PR，获益明显。且使用维迪西妥单抗方案治疗期间无明显不良反应发生，骨髓抑制、脱发、口腔溃疡等前线治疗不良反应未再发生，耐受性良好，患者可接受长期治疗。整个治疗过程印证了维迪西妥单抗治疗HER2 IHC 2+ FISH-晚期胃癌的卓越疗效和安全性，也进一步验证了维迪西妥单抗独特的作用机制。
填补空白，维迪西妥单抗开辟多种治疗新思路，HER2中高表达人群均获益
维迪西妥单抗可为HER2过表达（IHC 2+或3+）且既往接受过≥2个系统化疗的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）或者HER2低表达人群带来显著临床获益，具有良好的肿瘤缓解和生存获益，安全性可控，为HER2中高表达胃癌患者提供了新型治疗选择。基于此研究结果，维迪西妥单抗已经与2021年6月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于HER2过表达（IHC 2+/3+）晚期胃癌的三线或以上治疗，填补了晚期胃癌后线抗HER2治疗空白，并成为《CSCO胃癌临床诊疗指南》治疗推荐[4]。期待维迪西妥单抗进行联合治疗相关研究，不断向治疗前线推进，在晚期胃癌的治疗中发挥更大作用，更多的患者带来获益。
[1] Cutsem EV, Bang YJ, Yi-Feng F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[2] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.
[3] Oh DY, Bang YJ. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48.
[4] 2021年CSCO胃癌临床诊疗指南.
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