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示踪用盐酸米托蒽醌注射液有望成为首个SLNB理想示踪剂

2021年11月18日

作者：杨犇龙

本期内容将为您介绍复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科吴炅教授及杨犇龙教授，发表于Gland Surgery杂志上关于以新型生物自组装纳米晶——示踪用盐酸米托蒽醌注射液（MHI）作为SLNB示踪剂的Ⅰ期临床试验研究结果。

杨犇龙

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科
副主任医师，肿瘤学博士，师从吴炅教授
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家，干事，CBCS指南编撰小组秘书，巡讲团成员
曾获CACA会议中青年论文一等奖、CBCS乳腺肿瘤菁英赛辩论总冠军、青年医师演讲赛全国总冠军等

前哨淋巴结活检(SLNB)是目前临床腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者腋窝淋巴结分期的金标准。SLNB 在正确评价临床分期、影响预后和制定治疗方案等同于腋窝淋巴结清扫术(ALND)，并且与ALND相比，它具有并发症少的优势。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（2021版）指出：乳腺癌SLNB的示踪剂包括蓝染料和核素示踪剂。首先推荐联合使用蓝染料和核素示踪剂，可以使SLNB的成功率提高、假阴性率降低。荧光示踪技术可作为可选的前哨示踪技术。纳米碳作为示踪剂的价值有待进一步证实。经过严格的学习曲线和熟练操作后，也可以单用蓝染料或核素示踪剂。蓝染料国外较多使用专利蓝和异硫蓝，国内较多使用亚甲蓝，示踪用米托蒽醌示踪剂的成功率、准确性和安全性获得III期临床试验证实。上述蓝染料示踪剂具有相似的成功率和假阴性率。

示踪用盐酸米托蒽醌（复他舒）于2021年6月获批上市。复他舒采用新型生物自组装纳米晶专利技术，在生理条件下，药物分子通过非共价相互作用自发形成球形纳米晶体（粒径≈100 nm），分布均匀且表面光滑，由于纳米晶的直径（约100nm）大于毛细血管内皮细胞间隙（30-50nm），小于毛细淋巴管内皮细胞间隙（120-500nm），因此复他舒可选择性进入毛细淋巴管内，然后通过淋巴引流到达并富集于区域淋巴结，并在淋巴结驻留，达到淋巴结染色示踪效果。同时该制剂采用了相关专利技术，调节渗透压，加快药物回流至淋巴循环，从而实现快速、靶向递送，示踪速度快，作用时间长，精准不弥散。

在日本大耳白兔VX2乳腺癌模型基础试验中，注射复他舒5分钟后淋巴结显色，30分钟时染色最深，180分钟后开始褪色，符合示踪剂染色的要求。复他舒染色速度快，能在区域淋巴结聚集驻留，染色持续时间更长，不易弥散，且术野清晰。米托蒽醌在被用作化疗药物时存在一些不良反应，但作为示踪剂时，由于局部注射剂量少，注射部位随肿瘤一起移除，所以吸收到血浆中的药物量极少，安全性好。

近日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科的吴炅教授发表了一项以新型生物自组装纳米晶——示踪用盐酸米托蒽醌注射液（复他舒）作为SLNB示踪剂的Ⅰ期临床试验研究，证实了该示踪剂用于SLNB具有良好的安全性和有效性。

复他舒的Ⅰ期临床试验共选取了10名浸润性乳腺癌患者，由低至高逐组进行0.5ml、1.0ml、2.0ml三个剂量组试验。每位受试者只接受一个剂量组试验药，且均在术前12-48h在核医学科注射2mCi核素标记硫胶体于瘤体周围腺体内作为自身对照。该研究从安全性、示踪效果、药代动力学三个方面证实，复他舒是一个理想的SLNB示踪剂，可进行Ⅱ-Ⅲ期临床试验。

复他舒具有良好的安全性。该项研究期间没有患者发生其他染料常见的过敏反应，也没有患者因不良事件退出试验。研究中仅一个不良事件与复他舒明确相关（表1），即术后注射部位局部皮肤出现蓝色斑点，蓝色斑点在三个月后完全消失。

表1 不良反应事件

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复他舒的示踪效果与金标准核素的示踪效果一致。在该项研究中，复他舒和核素对SLN的检出率均为90%，没有统计学差异（表2）。有一例患者两种方法均未示踪，是唯一一位有宏转移的患者，示踪失败的原因可能是因为淋巴管被癌栓堵塞。

表2 两种方法示踪SLN数量

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最后，研究的药代动力学数据表明，复他舒极少进入全身循环，且能够被迅速代谢。米托蒽醌的Cmax随剂量增加而增加，在给药后15至30分钟达到最大浓度，60分钟后不再被检测到。在血浆中检测到的最大米托蒽醌浓度为79.4 ng/ml。与急性白血病患者使用的常规剂量（峰值浓度为510±206 ng/ml）相比，用作示踪剂时的Cmax仅为该浓度的15%。血浆浓度的AUC表明米托蒽醌呈剂量依赖性（图1）。文献中报道的米托蒽醌静脉给药治疗卵巢癌的最大耐受总剂量为75 mg/m2，该剂量下的AUC为560–1700 ng h/ml，是该临床研究中最大AUC（3143 ng min/ml）的10.7–32.5倍。

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图1 药代动力学结果

示踪用盐酸米托蒽醌注射液（复他舒）在乳腺癌前哨淋巴结活检术的应用中，避免了现有示踪剂存在的一些问题，表现出良好的安全性和有效性，是一种理想的示踪剂，在淋巴示踪领域将具有广阔的应用前景。期待在未来随着临床研究的深入开展，以及临床使用经验的积累，复他舒能在SLNB中充分发挥其临床价值。

相关研究结果发表在Gland Surgery上，文章第一作者为复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科杨犇龙教授。

原文链接

http://dx.doi.org/10.21037/gs-20-694

A single-center, self-controlled, phase I clinical trial of mitoxantrone hydrochloride injection for lymph tracing for sentinel lymph node identification of breast cancer

Benlong Yang, Shuyue Zheng, Xiaoyan Huang, Jiajian Chen, Zhebin Liu, Guangyu Liu, Shujun Wang, Zhimin Shao, Jiong Wu. Gland Surg, 2021;10(3):992-1001

doi: 10.21037/gs-20-694

责任编辑：Jo
排版编辑：Chery