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中国之声：晚期BRAF突变黑色素瘤患者--D+T双靶数据明显优于免疫治疗数据

2021年10月14日

整理：肿瘤资讯

2021年8月24日Frontiers in Oncology（影响因子:6.244）在线发表题为《达拉非尼+曲美替尼联合治疗不可切除或转移性BRAF V600突变肢端/皮肤黑色素瘤患者的总生存期：一项多中心、单臂IIa期试验的长期随访》文章¹，斯璐教授和张晓实教授为文章的通讯作者，毛丽丽教授和丁娅教授为文章的共同第一作者。研究结果证实中国晚期黑色素瘤患者相比高加索人群应用达拉非尼+曲美替尼（D+T）方案也可获得高度一致的长生存，并且填补了D+T在中国肢端型黑色素瘤的数据空白，证实了以肢端型为主，总体分期较晚的中国人群中，D+T方案也同样具有很好的疗效。

研究目的

为了验证达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变不可切除或转移性肢端/皮肤黑色素瘤中国患者的长期生存结局，并探索有效性的潜在预测因素。

研究方法

这是一项开放标签、多中心、单臂、IIa期研究（NCT02083354），对接受达拉非尼（150mg，每日两次）+曲美替尼（2mg，每日一次）联合治疗的 BRAF V600突变不可切除或转移性肢端/皮肤黑色素瘤中国患者进行长期随访。疗效终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并分析基线特征对 PFS和OS的影响，具体见图1。

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图1 研究设计

研究结果

研究共纳入60例患者。中位年龄为48岁，24例患者(40.0%)为男性，共有12例患者(20.0%)为肢端黑色素瘤，45例患者(75.0%)既往系统治疗失败，患者基线特征显示ECOG PS=1、M1c期、后线治疗、多转移灶患者较多，具体见表1。截至2020年7月，中位随访时间为37.0（95%CI，29.1~44.9）个月，是迄今为止中国黑色素瘤患者中应用D+T最长随访时间的研究。更新后的总体人群ORR为71.7%(95%CI ，60.3%~83.1%) ，一线治疗人群ORR 86.7%，肢端型ORR 83.3%，具体见表2。总体人群中位PFS 9.3个月（95%CI, 8.4~10.3)，3年PFS 11.1%（95%CI，3.3%~18.9%)（图2）；中位OS 17.6个月（95%CI，13.1~22.1)，3 年OS 28.8%（95%CI，19.1%~43.6%)（图3）。其中一线治疗人群mPFS 11.2个月，3年PFS 20%；mOS 24个月，3年OS 44.5%；肢端黑色素瘤患者为3年OS 为35.7%(95%CI，15.5%~82.4%)。中位DOR为7.5个月(95%CI，4.5~10.5)，中位TTR为1.9个月。基线乳酸脱氢酶（LDH）正常、转移器官部位<3，以及达拉非尼+曲美替尼联合治疗达到完全缓解（PR）与PFS和 OS改善相关。

表1 患者基线特征

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表2 肿瘤缓解率和不同亚组的ORR

表2.png 图2.png

图2 患者mPFS和3年PFS KM曲线

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图3 患者mOS和3年OS KM曲线

研究结论

达拉非尼联合曲美替尼可使BRAF V600突变不可切除或转移性肢端/皮肤黑色素瘤中国患者获得长期生存。

点评：斯璐教授北京大学肿瘤医院

回顾本研究中的关键数据，D+T一线治疗患者ORR高达86.7%，显著优于PD-1单抗治疗中国人群的ORR 17.3%~21%。

不仅如此，研究还纳入了20%的肢端黑色素瘤患者，与皮肤黑色素瘤相比，肢端黑色素瘤被认为侵袭性更强，预后更差^3,4，且已证实免疫治疗对此类型患者疗效差^5,6,7,8。本研究中肢端型ORR高达 83.3%，填补了中国肢端型黑色素瘤的数据空白。因此，在最新的2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南中达拉非尼+曲美替尼联合治疗获得BRAF V600突变晚期皮肤+肢端+黏膜黑色素瘤一线治疗I级推荐⁹，即D+T联合治疗应作为BRAF V600突变的中国晚期黑色素瘤的首选策略。

另外中位TTR仅为1.9个月，证明D+T在中国患者中同样比免疫治疗起效更快，原发耐药更少。值得注意的是，应用D+T一线治疗3年PFS和3年OS分别为20%和44.5%，这与COMBI-d 3年界标分析²结果一致，表明中国人群获益与高加索人群相似；尽管无统计学差异，但应用D+T一线治疗相对于后线治疗有更好的ORR和生存结局获益趋势。

基线因素的多变量分析表明，LDH水平和转移部位数量与PFS和OS显著相关，与既往在高加索黑色素瘤患者中结论相同^10,11,12。

总之，达拉非尼+曲美替尼联合治疗在中国BRAF V600突变晚期黑色素瘤中具有持久而稳健的抗肿瘤疗效和安全性，与既往高加索人群中的研究结果一致。

参考文献

[1] Mao L, et al. Front Oncol. 2021 Aug 24;11:720044.

[2] Long GV,et al. Ann Oncol (2017) 28:1631–9.

[3] Ravaioli GM, et al. G Ital Dermatol Venereol (2019) 154:567–72.

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[7] Tang B, et al. Clin Cancer Res (2020) 26:4250–9.

[8] Schadendorf D, et al. Eur J Cancer (2017) 82:45–55.

[9] 2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南

[10] Long GV, et al. J Clin Oncol (2018)36:667–73.

[11] Long GV, et al. Lancet Oncol (2016)17:1743–54.

[12] Takahashi A, et al. J Dermatol (2020) 47:257–64.

MCC 号 TAF2110419 有效期 2022-10-12，资料过期，视同作废。

责任编辑：Maire
排版编辑：Vincent

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