KRAS一直以来被业界称为不可成药靶点，然而近年来，随着AMG510的问世，KRAS不可动摇的神话终究还是被人类所撼动。在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，J. Weiss教授团队关于Adagrasib (MRTX849)单药或Adagrasib +西妥昔单抗联合治疗KRAS G12C突变结直肠癌（CRC）的研究（KRYSTAL-1研究）被纳入LBA（late-breaking abstract presentation）。【肿瘤资讯】特别邀请到同济大学附属东方医院李进教授，请他谈谈结合KRAS G12C突变CRC这类特殊类型的CRC的治疗前景。
KRYSTAL-1研究[1]简介
研究背景
KRAS G12C在结直肠癌（CRC）患者中的突变率大约为3%~4%，且是西妥昔单抗治疗CRC的预后不良标志。KRAS G12C抑制剂Adagrasib可不可逆地选择结合KRAS G12C，将其锁定在非活性状态。Adagrasib同时拥有良好的药物动力学特征以及长达24小时的半衰期。由于肿瘤细胞内KRAS通路的持续激活，KRAS G12C的持久抑制在 CRC治疗中至关重要。同时，KRAS上游EGFR信号通路也与RAS通路的信号激活有关，KRAS抑制剂联合EGFR抑制剂有望成为KRAS突变晚期CRC患者的有效治疗方案。
研究方法
KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估KRAS G12C抑制剂Adagrasib在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的临床疗效。其中CRC队列包括 Adagrasib 600 mg BID 单药治疗组和 Adagrasib 600 mg BID +西妥昔单抗联合治疗组。 研究终点包括药物的安全性、药代动力学（PK）和临床抗肿瘤活性。本次ESMO年会上报道了CRC的初步研究结果。
图1. 研究设计
研究结果
研究最终入组78例KRAS G12C突变晚期CRC患者。46 例（50%女性；中位年龄58岁；中位既往治疗3线）纳入Adagrasib单药 600 mg BID治疗组（Ⅰ/Ⅰb期，n=2；Ⅱ期，n=44）；32例纳入Adagrasib 600 mg BID +西妥昔单抗联合治疗组（1b期，n=32；西妥昔单抗首剂为400 mg/m2，其后给予250 mg/m2 QW或500 mg/m2 Q2W）。
表1. 统计学及患者基线特征
Adagrasib单药治疗组结果
截止至2021年5月25日，Adagrasib单药治疗组中位随访时间8.9个月。在45例可评估（研究者评估）临床活性的患者中，缓解率为 22%（10/45)，包括1例仍在研究中的未经证实的部分缓解（PR） 患者；疾病控制率（DCR）为 87% (39/45)。
图2. Adagrasib单药治疗组最佳缓解（BOR）
中位持续缓解时间（DoR）为4.2个月；中位无进展生存（PFS）为5.6个月（95%CI 4.1~8.3），6个月的PFS率为42%。截至数据分析时，40%（18/45）的患者仍在治疗中。
图3. Adagrasib单药治疗组PFS
91%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），30%发生3/4级TRAE，未出现5级TRAE，未发生因TRAE导致的停药。
Adagrasib联合西妥昔单抗治疗组结果
截止至2021年7月9日，Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组，在28例临床疗效可评估的患者中，缓解率为43%（12/28），包括2例未确认的PR；疾病稳定（SD）率为57%（16/28）；DCR为100%。中位至缓解时间为1.3个月，数据分析时，仍有71%的患者在接受治疗。
图4. Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组BOR
任意级别的TRAE发生率为100%，16%为3/4级，未出现5级TRAE，2%（n=2）的患者因TRAE导致停药。
表2. Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组TRAE
研究结论
无论是Adagrasib单药还是联合西妥昔单抗，在既往接受过多线治疗的KRAS G12C突变CRC中均表现出良好的耐受性，显现出具有前景的临床疗效。
专家点评
治疗KRAS G12C突变的新药研发初步探索令人鼓舞
长期以来，由于特殊的蛋白结构，KRAS突变被认为无药可医。相较其他蛋白，表面相对平滑的蛋白结构意味着设计与其表面位点结合的抑制剂较为困难，这也是其相应药物开发多年却停滞不前的主要原因[2]。鉴于过去30年的失败经验，靶向KRAS治疗一度被认为几乎不可能成功。早期临床研究中，两种选择性不可逆KRAS G12C小分子抑制剂Sotorasib（AMG510）和Adagrasib的出现改变了KRAS G12C突变无药可医的局面，且治疗效果令人鼓舞，使得人们对于改善难治性实体瘤患者结局的目标，充满希望。
2020年10月的国际分子靶标与癌症治疗学研讨会（EORTC-NCI-AACR）公布的KRYSTAL-1研究公布了79例接受Adagrasib 治疗的晚期非小细胞肺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期结果[3]，最终在51例可评估患者中23例（45%）患者获得客观缓解，增添了人们对于靶向KRAS G12C突变的治疗的研究信心。
CRC精准治疗进程要求不忽略每个罕见突变的个体化治疗
同样的，结直肠癌的精准靶向治疗必将是其未来发展方向。对于罕见突变，即使在某个瘤种中占比不足1%，只要是患者对其相应的靶向治疗的疗效非常好，我们都不应忽视其研发价值。这是结直肠癌精准治疗发展的要求，也是实现患者个体化治疗的需求，但其最终的实现则取决于研究的步伐。其中，KRAS G12C突变在肠癌中的发病率约为3%~4%，是其致癌驱动基因之一。但目前尚无针对性疗法出现，现有的疗法在延长生存期和提高疾病缓解率上效果有限，亟需更为针对性、更为精准的疗法出现。
KRAS蛋白质再合成（protein resynthesis）周期半衰期约为24小时。Adagrasib是 KRAS G12C的共价抑制剂，能不可逆的、选择性结合KRAS G12C使其处于非激活、GDP结合状态。从药代动力学角度，Adagrasib具有长达24小时的半衰期，剂量依赖性PK以及可穿透血脑屏障。维持连续高于目标阈值的Adagrasib暴露能够在整个给药间隔内抑制KRAS依赖性信号传导，并使抗肿瘤活性最大化。
研究显示，Adagrasib联合EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗可加强KRAS依赖性信号传导的抑制，进而改善患者结局。今年ESMO公布的KRYSTAL-1研究中CRC队列的初步结果令人满意，无论是疗效还是安全性上，都加强了人们对Adagrasib继续探索的信心：KRAS G12C的CRC中，Adagrasib单药显示出良好的临床活性，反应率达22%，DCR达87%；Adagrasib+西妥昔单抗联合组的数据也令人鼓舞，缓解率达43%，DCR达100%；并且在两个治疗组中，Adagrasib均展现出较好的耐受性和安全性特征。此外，初步研究结果提示Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组的疗效或优于Adagrasib单药治疗，并且3~4级不良反应的比例更低（16% vs 30%），安全性更优。
图5. KRYSTAL-10研究设计[4]
基于KRYSTAL-1研究中Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组的优秀的疗效表现，研究人员开展了Adagrasib+西妥昔单抗vs化疗的2线治疗 KRAS G12C晚期CRC的Ⅲ期研究（KRYSTAL-10，NCT04793958）的探索。我们期待研究结果的捷报传来，最终改善这部分相对罕见突变的肠癌患者的生存。
[1] J. Weiss， et al. KRYSTAL-1: Adagrasib (MRTX849) as monotherapy or combined with cetuximab (Cetux) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) harboring a KRAS G12C mutation. 2021 ESMO, LBA6.
[2] DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00091-7
[3]https://ascopost.com/issues/november-25-2020/kras-inhibitor-adagrasib-shows-activity-in-non-small-cell-lung-cancer/
[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04793958?term=NCT04793958&draw=2&rank=1
排版编辑：Frank
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