2013年以来，多个ALK抑制剂相继获批一线、二线治疗ALK+ NSCLC患者，在不同程度上改善了PFS，带来了生存获益。群雄纷争，针对多款ALK TKI，如何排兵布阵？EGFR ex20ins突变也是NSCLC重要突变之一，目前检测和治疗现状如何？今年5月，Amivantamab（JNJ-372，大分子EGFR/c-MET双抗）经FDA批准用于含铂化疗进展的EGFR ex20ins NSCLC。本月针对EGFR ex20ins设计的口服小分子抑制剂Mobocertinib（TAK-788）获得美国FDA的加速批准，同时FDA也指出，Mobocertinib是首款为携带EGFR ex20ins NSCLC设计的口服疗法。此外，一些新疗法、新探索还持续进行中，也取得了具有临床意义的疗效。在众多新疗法中，哪种最有希望率先突围在中国获批？针对以上热点话题，【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院赵军教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授和南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授展开对话，逐一剖析并介绍了ALK TKI和EGFR ex20ins突变的最新进展。
多款ALK TKI，群雄纷争，Brigatinib一线、二代TKI耐药后均具获益优势
褚倩教授：针对多款ALK TKI，临床肿瘤医生常面临排兵布阵选择，患者也很关心。一代ALK抑制剂克唑替尼之后，越来越多二代甚至号称二代半的药物上市，无论是阿来替尼、恩沙替尼、Lorlatinib，还是最新、引人注目的Brigatinib，均开展了与克唑替尼一线头对头比较的临床研究，从目前研究结果看，疗效都显著优于克唑替尼。2021年ESMO年会公布了ALTA-1L研究的最终数据，独立评审委员会（IRC）评估的Brigatinib组的中位无进展生存（PFS）为24个月，优于克唑替尼的11个月，HR值为0.48，疾病进展或死亡风险降低了52%；研究者评估的中位PFS为30.8个月，数据非常亮眼，HR值为0.425。目前中位总生存（OS）未达到，IRC评估的中位缓解持续时间（DoR）达33个月，远超克唑替尼的14个月，研究者评估的中位DoR为37个月，也非常亮眼。另外，针对脑转移亚组患者，Brigatinib组的客观缓解率（ORR）高达78%，中位OS数据尚未达到，非常值得期待。
此外，在今年年初举办的2020 世界肺癌大会（WCLC）上，有研究对多种ALK抑制剂的疗效进行了荟萃分析，结果证实，IRC评估的PFS获益，Brigatinib与阿来替尼疗效相当，较克唑替尼、塞瑞替尼与化疗在降低疾病进展/死亡风险方面具有显著优势。
针对既往接受过一代ALK抑制剂治疗进展的患者，后续该如何用药？今年ASCO年会更新了ALTA研究数据，结果显示，在克唑替尼治疗进展的患者中，180mg（90mg，d1-d7导入）剂量组的疗效非常好，中位PFS可达16.7个月，中位OS长达40.6个月。今年2021 ASCO年会还更新了另外一项I/II期研究数据，结果提示，Brigatinib在克唑替尼治疗失败的患者中疗效显著，180mg（90mg，d1-d7导入）剂量组的中位PFS可达16.3个月，所有剂量组的中位OS可达47.6个月。
二代ALK抑制剂上市后，越来越多临床医生和患者开始关注耐药后的治疗选择。大多数二代TKI耐药后更易发生G1202R和L1196M突变。临床前研究结果显示，Brigatinib对ALK激酶的抑制活性强，因此它对G1202R、L1196M等有代表性的耐药突变具有治疗活性。J-ALTA研究结果显示，在阿来替尼±克唑替尼经治队列中，Brigatinib经确认的ORR可达30%，mPFS为7.3个月，1年的PFS率为37%，这给目前针对二代ALK-TKI治疗耐药后患者带来临床意义的mPFS获益。此外，从研究数据来看，无论患者的耐药机制为ALK突变还是EML4-ALK融合状态，Brigatinib在TKI耐药患者中都有一定活性。
NGS检测EGFR ex20ins突变功能更全面，治疗上曙光初现
王立峰教授：随着现在对分子靶点、相应药物的认知增多和临床广泛需求，谈及EGFR靶点，谈得较多的为EGFR敏感突变，包括外显子19缺失突变、外显子21点突变、外显子18点突变和外显子20插入突变等，从临床医生角度来讲，希望检测得越全面越好。EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins突变）在EGFR总体突变率中占4%~12%。针对这类人群，由于既往缺乏特别好的检测手段和治疗方法，关注度不足。随着基因检测平台及技术持续发展，EGFR ex20ins突变检测方面，临床上比较常用的为实时PCR技术和二代测序（NGS），这两种方法各有利弊。虽然已有多个EGFR基因检测方法经NMPA批准用于临床，但是目前尚无专门针对EGFR ex20ins突变的伴随诊断方法获批，因为国内尚无药物被批准用于该亚群的患者。
近年来，随着对基因分子生物学特性的认知、检测技术和平台的持续发展，NGS检测EGFR ex20ins突变功能更加全面。EGFR ex20ins突变异质性较高，突变位点不完全相同，使用实时PCR仅提示有无外显子插入突变，无法细分具体哪个位点发生突变，因此，NGS较实时PCR更精准，大大降低了基因组无法归类的患者比例，且提高了检出率，可助力临床更好地从分子水平对患者进行准确分子诊断，判断有无EGFR ex20ins突变、属于哪一类突变，这点非常重要。
治疗现状上，靶向EGFR ex20ins突变治疗面临挑战，更多的是充满希望。随着人类医学不断攻克EGFR敏感突变（T790M耐药突变）后，目前越来越多的目光开始关注EGFR ex20ins突变。今年5月FDA已批准Amivantamab（JNJ-372）用于既往化疗失败的EGFR ex20ins突变患者。更多其他药物正在这个领域进行诸多探索，I/II期临床研究带来了很多希望。基于EGFR ex20ins突变具有高异质性、结构多样等特点，现有的EGFR TKI和化疗方案对这类患者来说收效甚微，正因为现有治疗方法疗效欠佳，才更希望新的治疗手段、新的药物给这些患者带来更好预后。目前多个新药取得了疗效突破，让我们看到了可喜的曙光，期待未来这些药物尽快在我国上市，让更多EGFR ex20ins突变患者临床获益。
Mobocertinib（TAK-788）多项研究惊艳亮相2021 WCLC，期待国内尽快获批
赵军教授：针对EGFR ex20ins突变，目前有多种新药正在研发中，目前已知、相对比较成熟的包括Mobocertinib (TAK-788)、Amivantamab（JNJ372）、Poziotinib， 其中TAK-788和JNJ372正在开展III期临床研究。
2020 WCLC公布了Mobocertinib（TAK-788）的I/II期EXCLAIM研究扩展队列数据。结果显示，在PPP队列中，研究者评估后确认的ORR为35%，IRC确认的ORR为26%；IRC和研究者评估的疾病控制率（DCR）均为78%，中位PFS均为7.3个月。2021 ASCO年会更新数据显示，化疗失败后，使用TAK-788每日口服160mg治疗，PPP队列患者达到28%的ORR（IRC），疾病控制率（DCR）接近80%，中位DoR达到17.5个月，OS达到24个月，确实看到TAK-788治疗化疗失败患者取得了具有临床意义的疗效。
2021 WCLC上，也有多项TAK-788研究数据公布，包括了一项开放标签、多中心I/II期剂量递增、扩展队列研究评估了TAK-788在EGFR ex20ins转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，在PPP队列中，既往接受过（n=48）PD-(L)1单抗治疗的患者中，IRC评估的ORR为25%，mPFS分为7.4个月，mOS达到21个月。从数据上看，尽管为小样本研究，仍显示出TAK-788在mPFS和生存上非常好的获益。另外，在≥10%既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗的患者中观察到TRAEs主要为恶心、疲劳和斑丘疹，两组治疗相关腹泻或肺炎/间质性肺病无显著差异。因此，既往接受过免疫治疗的患者再接受TAK-788治疗仍然安全、可靠。
2021 WCLC上，另外一项研究报道显示，针对既往使用过EGFR TKI并得到疾病控制后进展的人群，特别是Poziotinib， 经TAK-788治疗仍有40%的客观缓解率（IRC），95%的患者靶病灶减少，同时，IRC评估的mDOR为13.0个月，mPFS为7.3个月。在20%的患者中观察到的TRAEs为腹泻、恶心、瘙痒、皮疹、贫血等，均为临床可接受的毒副反应。结果表明，经EGFR TKI治疗失败的EGFR ex20ins转移性NSCLC患者，接受TAK-788治疗仍可获得非常好的客观缓解，同时安全性也非常可控。
此外，2021 WCLC报道了EXCLAIM研究扩展队列患者报告临床结局（PRO），结果显示，Mobocertinib（TAK-788）可改善NSCLC的主要症状（呼吸困难、咳嗽、胸痛），总体健康相关生命质量（HRQoL）得到维持。
2019年12月，Mobocertinib已获得FDA孤儿药资格认定，并于2020年4月获得FDA突破性疗法认定。2020年7月，已被CDE纳入“突破性治疗药物品种”，加速了Mobocertinib在中国的研发和审批速度。2021年9月15日，美国FDA已加速批准Mobocertinib上市，也期待在中国尽快获批。
审批编号：VV-MEDMAT-52915
审批日期：2021年9月
排版编辑：DND
苏公网安备 32059002004080号
