伏美替尼及其代谢产物不但能入脑，具有抗肿瘤“双活性”，而且还皆具高度选择性。
甲磺酸伏美替尼是我国原研的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物。今年3月，甲磺酸伏美替尼（以下简称伏美替尼）获批用于既往经EGFR TKI治疗时或治疗后出现疾病进展并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，推荐每日剂量为80mg。
甲磺酸伏美替尼今年3月获批治疗晚期肺癌
在刚刚闭幕的欧洲肿瘤内科学年会（9月16日—9月21日）上，伏美替尼治疗表皮生長因子受体（EGFR）20外显子插入 （ex20 ins）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ib期临床研究（FAVOUR）公布了一线治疗队列的结果（摘要#1325）[1]。该结果显示，接受每日240mg伏美替尼一线治疗的10例患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小，中位缩瘤幅度-51.8%，疾病控制率100%； 其中6例患者的肿瘤达到了客观缓解标准，确认的ORR为60%[1]。
伏美替尼一线治疗EGFR 20ins 突变的晚期NSCLC，
所有患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小[1]
在安全性方面，9例入组患者出现治疗相关不良反应，最常见的治疗相关的不良反应为腹泻; 1例因为腹泻中断治疗6天，随后继续每日240mg伏美替尼治疗；但在该队列中尚未观察到3级或3级以上的不良反应[1]。
伏美替尼一线治疗EGFR 20ins 突变的晚期NSCLC的安全性[1]
增加三代EGFR-TKI剂量治疗EGFR ex 20 ins突变NSCLC并非无先例。 比如，奥希替尼160mg/d剂量后线治疗EGFR Ex20ins突变的晚期NSCLC 的ORR为24%，中位PFS达到9.6个月， 但≥3级不良事件达到45%[2]。
虽然FAVOUR研究的样本量较小，但三倍常规剂量的伏美替尼治疗【中位药物暴露时间4.1（2.7-5.4）个月】，没有带来一例≥3级不良反应，总体提示伏美替尼是一个安全性不错的三代EGFR-TKI。
2020年世界肺癌大会公布的伏美替尼的Ⅱa期临床研究结果发现，每日服用160mg剂量的伏美替尼治疗脑转移患者颅内有效率84.6%，而80mg治疗的有效率为60%， 且相比于每日服用80mg，每日服用160mg并未明显增加严重不良反应[3]。
伏美替尼治疗CNS转移的IIa期临床研究疗效数据[3]
伏美替尼的安全性必定源于其抑制突变EGFR的高度选择性。 但高度选择性背后的原因是什么？
伏美替尼用于晚期EGFR突变阳性NSCLC的治疗，以及早、中期NSCLC的术后辅助治疗带来哪些优势？
让肺癌成为慢性病，三代EGFR-TKI的长期安全性有多重要？
近日，采访了同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授，就这些问题进行了深入的沟通。
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享受国务院特殊津贴
国际肺癌研究联合会（IASLC）主席团成员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
在EGFR突变的晚期NSCLC逐渐成为慢性病的时代，靶向治疗药物的安全性是否尤为凸显？
周彩存教授：EGFR-TKI类药物彻底改变了伴有EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗格局，患者的生存期也得到显著延长，中位OS从化疗时代的12个月左右延长到三代EGFR-TKI时代的38.6个月，让这一类肺癌逐渐成为可控的慢性病。但是，这对于三代EGFR-TKI药物的安全性和耐受性也提出了更高的要求。因为病人可以耐受得了腹泻、皮疹等“短痛”，但如果是“长痛”，将影响患者生存质量，病人也可能无法长期耐受治疗。
中枢神经系统是晚期肺癌最常见的远端转移部位。治疗肺癌CNS转移是否往往需要增加药物剂量？
周彩存教授：随着患者生存期的延长，肺癌脑转移的发生率也会比化疗时代更高。约50%的患者在三年内会发生CNS转移。
所以，现在评价一个肺癌靶向药物的疗效，治疗脑转移的有效率是一个很重要的维度，因为这意味着病人的生存也会往前迈进一步。
相比第一代EGFR-TKI, 三代EGFR-TKI可以穿透血脑屏障， 入脑更好，但是在临床实践中，治疗脑转移或者脑膜转移就像治疗EGFR罕见或少见突变一样，往往需要增加药物的剂量，以确保在脑脊液和脑部有足够的药物浓度。但是能否增加剂量就和药物的安全性和耐受性有密切的关联。
其实在临床实践中，我们有很多需要增加药物剂量的例子。比如服用奥希替尼80mg的病人出现脑膜转移，我们增加药物剂量到160mg后发现脑膜转移症状是控制住了，但病人受不了，因为皮疹腹泻等毒副反应出来或加重了；也就是说增加药物剂量可以有效控制脑转移或脑膜转移，但是能否增加剂量还要看药物剂量的安全窗有多宽。
为什么伏美替尼剂量安全窗口可以这么宽？
周彩存教授：伏美替尼创新性引入三氟乙氧基吡啶结构，使其原型药物及主要代谢产物均有抗肿瘤活性高活性，而且两者的抑瘤作用都具有高度的选择性。
其实， 其它三代EGFR-TKI对EGFR突变靶点的选择特异性也很强，但是进入人体后的代谢产物却失去了高度选择性，对EGFR敏感突变和EGFR野生型都能产生抑制作用， 这就会导致更多的不良反应。
当前国内已有EGFR-TKI靶向药物获批用于早中期NSCLC患者的术后辅助治疗。对于术后辅助治疗，靶向治疗药物的安全性是否更重要？
周彩存教授：靶向药物用于早中期肺癌患者的辅助治疗，药物的安全性决定最终治疗是成功还是失败。
为什么安全性很重要？主要是因为接受术后辅助治疗病人需要长期坚持服药，如果安全性和耐受性佳，那无疾病复发生存（DFS）就一定会长，而DFS长，OS自然也会长；反之，若无法耐受不良反应，那就无法坚持治疗，DFS自然就会短。所以这一点值得我们重点关注。
对于早期肺癌的术后辅助治疗，除了皮疹、腹泻以外，我们还要关注其它的不是常见的毒副反应，比如肝功能的损害，间质性肺炎，以及消化道不良反应，比如厌食、口腔炎等。假如这些不良事件累积起来会让一个个病人“掉队”的话，疗效自然也就打折扣了。
由广州医科大学附属第一医院何建行院长牵头开展的伏美替尼用于接受根治性切除伴或不伴辅助化疗后的EGFR突变阳性II-IIIA期NSCLC患者辅助治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期注册临床研究（FORWARD）已于今年启动。研究比较伏美替尼与安慰剂辅助治疗3年的疗效和安全性。我想从目前伏美替尼的安全性数据来看，伏美替尼赢的机会还是挺大的。
当前已有进口的三代EGFR-TKI奥希替尼在国内获批用于IB-IIIA期NSCLC患者的术后辅助治疗。针对伏美替尼FORWARD研究的意义在哪里？
周彩存教授：三代EGFR-TKI用于早中期患者的术后辅助治疗，我们仍然需要更多高级别的治疗中国人群的循证医学证据。
东西方人群的人种差异以及衍生文化的差异都可能会让药物呈现不同的疗效和安全性。
比如，东西方人群代谢药物过程可能不一样，而且东西方人群人体大小和结构也存在不同。所以，用于西方人的药物剂量不一定适合东方人。另外，东西方人群的饮食文化不同导致饮食结构不同，比如，亚洲人吃蔬菜、水果、鱼比较多，而西方人群以肉食为主。这可能影响到药物的代谢、吸收、疗效，以及这些药物的毒副反应。因此，外国人采用的药物剂量和中国人的剂量可能就不能一样。
这就是为什么我们一定针对中国人群开展临床研究，并且观察药物的安全性，尤其是长期安全性，因为白种人和黄种人也可能呈现完全不同的长期不良反应谱。
因此，针对中国人做的临床研究对指导国内医生的临床实践最具价值。当前，我们已有一代EGFR-TKI用于Ⅱ-ⅢA期肺癌患者术后辅助治疗的中国人群数据结果，但三代EGFR-TKI用于中国人群的术后辅助治疗仍然缺乏高级别循证医学证据。我们希望FORWARD研究能填补这片空白。
9月25日，在即将开幕的第24届CSCO大会期间，周彩存教授将携吉林省肿瘤医院院长程颖教授、中国医学科学院附属肿瘤医院副院长石远凯教授、广州医科大学附属第一医院院长何建行教授、江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院党委书记冯继锋教授、以及四川大学华西医院胸部肿瘤科卢铀教授共同主持伏美替尼卫星会。
届时，FAVOUR研究牵头人交通大学附属上海胸科医院呼吸内科韩宝惠教授、浙江大学医学院附属第一医院肺部疾病诊疗中心主任胡坚教授，以及华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤内科董晓荣教授将呈现包括伏美替尼在内的三代EGFR-TKI用于晚期以及早中期NSCLC的最新临床研究进展。
[1] Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325
[2] Piotrowsa Z et al., ECOG-ACRIN EA5162: A phase II study of high-dose osimertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions; 2021 ASCO
[3] Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286
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