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【2021 WCLC】ARROW研究中国队列结果数据更新——普拉替尼或将成为中国RET融合晚期非小细胞肺癌患者的优选治疗策略

2021年09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年世界肺癌大会（WCLC）的主题为“攻克全球胸部肿瘤（Conquering Thoracic Cancers Worldwide）”，由于新冠病毒疫情的影响，2021 WCLC再次以线上召开的形式进行，中国学者在大会上依旧大放光彩。本次会议上，由广东省人民医院&广东省肺癌研究所吴一龙教授牵头的全球性ARROW研究中国队列的研究结果再次以口头汇报的形式公布，广东省人民医院&广东省肺癌研究所周清教授作为汇报者，汇报了“普拉替尼在中国RET融合晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性”^[1]。【肿瘤资讯】带您走进2021 WCLC会场领略中国研究者的风采，感受中国研究的魅力，见证普拉替尼带给中国患者的改变。

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图1. 周清教授在2021WCLC会议上汇报题目

研究详情

1985年，科学家首次发现了RET原癌基因，直至2011年RET基因导致肺癌的原理才被披露。RET融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约占1%~2%^[2]，属于较为罕见突变。普拉替尼（Pralsetinib）是一种强效、高选择性RET抑制剂，在2017年开启人体试验ARROW研究（NCT03037385)，旨在评估普拉替尼在包括NSCLC在内的各种晚期RET变异实体瘤中的安全性和抗肿瘤活性。2020年WCLC会议上周清教授以口头汇报形式首次公布普拉替尼在中国RET融合阳性NSCLC患者中接受铂类化疗后亚组中的疗效和安全性的研究结果^[3]。结果显示，经BICR评估的32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率(ORR)为56%，2例患者PR待确认，18例确认缓解的患者中，首次缓解的中位时间为1.9个月，且安全性可控^[3]。基于其在中国患者中的优异抗肿瘤效果，普拉替尼于2020年9月7日纳入国家药品监督管理局（NMPA）优先评审，并于2021年3月24日获批上市，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。本次会议更新了该队列研究结果，并报告了普拉替尼在治疗既往未经治疗的NSCLC中国患者的结果。

数据截止日期2021年4月12日，中国共计入组68例RET融合阳性NSCLC患者，其中37例患者为经以铂类为基础化疗的患者，31例为初治患者，未接受过全身治疗。基线统计发现，无论是经治还是初治患者超过95%患者的ECOG评分（PS）为1分，多于全球人群中ECOG评分（PS）为1分的人群（63%），中国入组人群一般状态较全球入组人群更差，另外经治人群脑转移患者比例40.5%与全球人群一致^[4]，初治脑转移患者为25.8%，与既往报道中初治RET融合脑转移患者25%的比例相当^[5]。RET融合伴侣主要是KIF5B（66.2%）、其次为CCDC6（17.6%）与全球人群数据相似。

研究结果显示，对在基线时有可测量病灶的患者经BICR评估，普拉替尼在初治的中国RET融合阳性NSCLC患者（n=30）中ORR达到80.0%，DCR达到86.7%，从服药到首次评估为PR/CR的时间为1.89个月，药物快速起效；随着随访时间延长，在经治的中国RET融合阳性NSCLC患者（n=33）中ORR上升至66.7%（2020WCLC报道56%），DCR达到93.9%，从服药到首次评估为PR/CR的时间为1.87个月，同样快速起效；截至本次报告，中位PFS尚未达到。回顾2021年ASCO报道^[5]全球人群中，初治患者ORR为88%，而经含铂化疗的患者ORR为62%，中国患者疗效与全球基本一致。

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图2. 靶病灶缓解瀑布图

表1. BICR评估基线有可测量病灶患者反应分析

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安全性分析显示，所有接受了至少1次普拉替尼治疗的患者均被纳入安全性分析（n=68）。常见治疗相关不良反应（TRAE）包括天冬氨酸转氨酶升高、中性粒细胞计数降低、贫血、白细胞计数降低和丙氨酸转氨酶升高，多数为1~2级；常见3~4级不良反应有中性粒细胞减少、贫血、高血压等，10.3%的患者因TRAE停用普拉替尼。

该研究显示，普拉替尼用于中国RET融合晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性得到验证，无论是初治还是经治患者，均显示出快速、深度、持久缓解，与既往治疗方案和融合伴侣无关，且未发现新的安全信号，整体安全可控，是一种极具前景的靶向治疗药物。总体而言，普拉替尼显示出良好的获益风险比，为中国RET融合阳性的晚期NSCLC患者提供了一种变革性、有效性的药物。

专家视角

吴一龙

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC）主席
广东省人民医院（GDPH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

专家点评

RET融合属于罕见突变，虽然在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%，但由于我国肺癌患者基数庞大，每年新发RET融合阳性患者可达1.1万人，而RET融合患者被确诊时大多已处于晚期^[4]。目前临床上对于RET融合阳性NSCLC的治疗方案有传统化疗、多重激酶抑制剂、免疫治疗，但治疗效果均有限，特别是免疫治疗已同EGFR突变和ALK重排被NCCN指南列入从免疫检查点抑制剂获益有限人群^[6]，亟需特异性的RET抑制剂改善RET融合NSCLC患者的生存现状。

而普拉替尼作为特异靶向RET靶点的药物，便应运而生，且显示出了靶向应有的疗效，起效快，并持久缓解。从研究结果看，普拉替尼在中国经含铂双药化疗的RET融合阳性NSCLC患者中，ORR达到66.7%，远高于目前已有二线化疗的有效率；而在初治RET融合阳性NSCLC患者中，ORR更是高达80%。看着这次的结果，这让我回想起，初治人群第一次结果评估时的场景，几乎所有的患者肿瘤病灶都出现了缩小，让我们的研究者十分欣慰。从持续缓解时间看，普拉替尼在后线治疗经铂类化疗人群的数据已经相对成熟，今年ASCO也公布了这个队列患者的中位PFS为16.5个月，一线治疗患者中位PFS尚未达到，普拉替尼可以为患者带来持久缓解^[5]。从安全性看，中国患者并未观察到新的安全性信号，不过普拉替尼的不良反应谱与其他常见靶向药物确实不太一样，也希望我们医生在用药时可以额外关注。

基于现有数据，我们有理由相信普拉替尼在治疗RET融合阳性NSCLC患者中应用前景良好，作为一种口服、每日一次的抗肿瘤药物，普拉替尼有望成为中国RET融合阳性NSCLC患者的标准治疗，改写这类患者的治疗格局，让更多患者从中获益。也希望普拉替尼可以早日进入医保，让更多患者药物可及。

参考文献

[1] Zhou Q, Wu YL, Chang JH, et al. Efficacy and safety of pralsetinib in Chinese patients with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer. 2021 WCLC. Abr MA02.02.

[2] Kato S, Subbiah V, Marchlik E, et al. RET aberrations in diverse cancers: next-generation sequencing of 4,871 patients. Clin Cancer Res 2017;23:1988-97.

[3] Zhou Q, Wu YL, Chang JH, et al. Efficacy and safety of pralsetinib in Chinese patients with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer after platinum-based chemotherapy. Abr FP14.17.

[4] Subbiah V, Cassier PA, Siena S, et al. Clinical activity and safety of the RET inhibitor pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors: update from the ARROW trial. 2021 ASCO. Abr 3079.

[5] Drilon A, Lin JJ, Filleron T, et al. Frequency of Brain Metastases and Multikinase Inhibitor Outcomes in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers. J Thorac Oncol. 2018;13(10):1595-1601. doi:10.1016/j.jtho.2018.07.004.

[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Small Cell Lung Cancer.2021 V5.

责任编辑：Ervin
排版编辑：Alissa