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张旻教授：肺癌罕见突变靶向门诊助力解决临床痛点，普拉替尼治疗RET融合阳性晚期NSCLC优势尽显

2021年08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，随着越来越多研究结果的公布，以及相应靶向治疗药物的获批，以RET融合为代表的肺癌罕见突变愈发受到临床重视。在此背景下，各医院陆续开设了肺癌罕见突变靶向门诊，以期更好地服务这类患者。普拉替尼是中国第一个且目前唯一一个获批适应证的RET抑制剂，用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。肺癌罕见突变门诊和普通门诊相比，有哪些特色和优势？如何让RET融合阳性晚期NSCLC患者的获益最大化？【肿瘤资讯】就相关问题对上海交通大学附属第一人民医院张旻教授进行专访。

张旻

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院/南京医科大学博士生导师
上海交通大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科主任
从事呼吸系统医教研工作20余年

目前担任：中华医学会呼吸分会哮喘学组副组长
中国医师协会呼吸医师分会委员，中国医师协会呼吸医师分会哮喘和呼吸变态反应疾病工作组委员兼秘书
海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专家委员会常委，肺癌学组副组长
上海市医学会内科分会副主任委员
上海市医师协会呼吸医师分会副会长
上海市医学会呼吸病学分会委员，哮喘学组副组长
近5年承担国自然等课题10项，以第一/通讯作者在Allergy、JACI in practice等期刊发表学术论文28篇，影响因子累计135分，担任International Journal of COPD杂志副主编。
获2019年全国优秀中青年呼吸医师。

贯彻精准医学理念，追求卓越心系患者，肺癌罕见突变靶向门诊成立

张旻教授：大家好，非常高兴有机会借肿瘤资讯这样一个很棒的平台和大家介绍一下我们成立这个门诊的初衷。以往，肺癌靶向治疗主要集中在EGFR、ALK和ROS1靶点，随着检测技术的发展，以及相应靶向药物的研发和获批，越来越多的罕见靶点的治疗给患者带来希望。既往研究显示，驱动基因阳性对患者来说是一把“双刃剑”，一方面他有希望获得靶向药物治疗，提高生活质量的同时也获得更长的生存。另一方面除个别阳性以外应用免疫治疗并不能很好地获益，甚至适得其反。有时候我们经常会看到患者拿到一张驱动基因阴性的报告，而免疫等治疗效果也不好，我们就要思考，他是真的阴性吗?而且在罕见靶点越来越明确、相关靶向药物治疗效果越来越好的今天，我们更需要准确地判断出患者是真的驱动基因阴性，还是存在罕见突变而我们没有找到，因为这就涉及到诊断上失之毫厘，治疗上就谬之千里了。

罕见突变靶向门诊在我们呼吸与危重症医学科的开设，更重要是带来两点突破：首先能够提高临床对罕见突变的重视，积极通过活检取得标本检测。大家也知道检测成功依赖于高质量的标本，因为“巧妇难为无米之炊”，即便再好的检测手段，如果我们拿到的组织不够准确、不够大，就会大大影响到检测的准确性，所以我们主诊的都是介入与肿瘤经验丰富的临床专家，通过我们的独门秘器纤维支气管镜在确保患者安全的情况下精准且尽可能准而大的活检标本，让罕见突变患者从源头上有机会从靶向治疗中获益，尽可能多的得到相应治疗。其次，罕见突变靶向门诊还将在个体化治疗和不良反应上下功夫，由于肿瘤的异质性，以及治疗是长期的，其中有可能出现进展或者不良反应的问题，我们将整合呼吸科、胸外科、病理科、影像科以及放疗科等各科资源，利用多学科诊疗（MDT）模式对患者进行全程一体化管理，不仅节省了患者的就诊时间，提高了诊疗效率，还有助于提高临床医生对罕见突变肿瘤综合诊疗能力。因此，肺癌罕见突变靶向门诊是精准治疗时代下精益求精、追求卓越的必然产物，具有非常重要的意义，能够让病人活得更好、活得更长。

优化基因检测手段，遵循指南共识更注重个性化治疗

张旻教授：与普通门诊相比，罕见突变靶向门诊更注重组织活检与基因检测优化。不同类别的罕见靶点，其临床病理特点存在差异。比如，RET融合好发于更年轻、女性、腺癌、不吸烟者。罕见突变靶向门诊将结合患者病理特点以及相应的指南和共识，优化基因检测手段，并且发挥呼吸团队介入活检的优势，尽可能获得足够多的组织标本。获得阳性检测结果后，再多学科的综合考虑单药或联合治疗、联合哪种治疗、安全性耐受性等问题，最终制定个性化的治疗方案，同时也进一步随访，使罕见突变靶向治疗也能做到精细化，病人得到全程化的高质量管理。我院目前已开展肺癌罕见突变靶向门诊，时间定于每周三下午，将包括初次基因检测结果全阴或者已经获得罕见突变结果的患者集中到一起，在整个诊疗过程中，患者将通过更细化的手段获得更精准的基因检测结果，每个潜在获益的罕见突变患者都有机会获得相应靶向治疗；对于临床团队而言，可以将临床研究与患者具体情况相结合，给予患者更优质的治疗，最终实现罕见突变肺癌早发现、早诊断，精准治疗有的放矢的目标。

普拉替尼获批成为中国首个特异性RET抑制剂，填补该领域精准靶向治疗空白

张旻教授：RET融合可见于1%~2%的NSCLC，既往这类患者缺乏特异性的靶向治疗药物，临床使用化疗或多重激酶抑制剂（MKI）较多，比如卡博替尼、凡德他尼。但是，MKI疗效有限，客观缓解率（ORR）仅16%~47%，还不如化疗50%的ORR，中位无进展生存期（PFS） 4~5个月，总生存期（OS）仅20个月。而且这类多靶点药物除了抑制RET靶点，还可抑制非RET靶点如VEGFR2，导致“脱靶效应”风险增加，高血压、手足综合征、蛋白尿等不良反应发生率升高，严重影响患者生活质量，患者减量和停药的比例较高。

普拉替尼是新型的强效、高选择性RET抑制剂，其临床前研究显示，普拉替尼抑制KIF5B-RET融合的自身磷酸化作用是卡博替尼、凡德他尼的10倍以上，还可强效抑制CCDC6-RET融合、RET M918T活化突变等，但很少抑制VEGFR2。相较于多靶点抑制剂，普拉替尼对RET具有强效抑制及更少的脱靶作用。

临床研究方面，普拉替尼开展了一项多队列、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期全球71个中心的ARROW研究。近期，ARROW研究结果成功在柳叶刀子刊The Lancet Oncology杂志公布，对于92例既往接受含铂化疗的患者，中位随访时间为14.7个月时，中位PFS为17.1个月，验证了普拉替尼具有深度缓解、持久抗肿瘤活性等特性。

按照既往靶向治疗临床经验，患者越早进行治疗往往会获得更长的PFS，但是研究初期一线治疗方案还是含铂化疗，初治患者往往是最初临床医生认为不适合化疗的患者，这类患者年龄更大、吸烟更多，BMI、其他合并症如脑转移等不良预后因素更多。但随着普拉替尼疗效的确定，进行治疗方案修订，更能代表真实世界临床实践情况。2021 ASCO最新数据显示，自2019年7月方案修订后，初治患者允许可以接受化疗的患者入组，本次更新中位随访17.1个月的结果。铂类化疗经治人群（126例）的ORR为62%，中位DOR 22.3（95%CI，15.1-NR）个月，中位PFS 16.5 （95%CI，10.5-24.1）个月。

我们也知道，人种不同可能也会影响到靶向治疗的疗效。ARROW研究中国人群部分，纳入的是铂类化疗经治的患者，并且49%的患者既往接受过≥3线系统性治疗，是临床上较为难治的这部分患者。疗效可评估患者中，ORR 56%，临床获益率 81%，DCR 97%，疗效依然优异。数据截止时，89%（16/18）的缓解患者仍在继续接受普拉替尼治疗。所有患者均观察到肿瘤缩小。普拉替尼的中位起效时间为1.9个月，中位DoR尚未达到，6个月DoR率为83%。

图片2.png 无论全球人群还是中国人群，普拉替尼都较为安全耐受，发生的治疗相关不良事件（TRAE）主要为1~2级，没有出现TRAE导致的死亡。常见的≥3级TRAE均为中性粒细胞减少、高血压和贫血，在临床上也较为可控。ARROW研究铂类化疗经治的中国人群数据与全球人群数据结论一致，因此，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）都已批准普拉替尼治疗RET融合阳性晚期NSCLC的相应适应证，成为临床新选择。

对肺癌罕见突变靶向门诊发展，以及普拉替尼进一步探索充满期待

张旻教授：未来，肺癌罕见突变靶向门诊可以利用综合性医院完善的流程体系、呼吸与危重症医学科的介入优势，以及多学科的团队深度合作，对患者进行相对集中有效的诊疗和管理，规范更多罕见突变的检测和治疗，也有利于对散在的罕见突变患者开展真实世界研究等。RET方面，普拉替尼目前国内已获批用于治疗既往接受过含铂化疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者，对于初治患者，普拉替尼已开展一线治疗的AcceleRET Lung研究，将头对头挑战含铂化疗以及含铂化疗联合K药，显示了其对于自身疗效的自信，来进一步确证其一线使用地位，当然由于允许交叉，我们也可以看到其在二线治疗的疗效。以ARROW研究中初治患者的优异疗效来看，相信AcceleRET Lung研究也会取得不错的结果，也期待普拉替尼早日获批一线治疗适应证。未来，普拉替尼还需要开展耐药机制和联合治疗等方面的探索，以期更好的指导用药，让患者得到更好的获益。

责任编辑：MJ
排版编辑：Alissa

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